Die Verwendung von antiinfektiösen Chemotherapeutika bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz

Bei eingeschränkter Leberfunktion - dem Hauptstoffwechselorgan - kann die Inaktivierung einiger Antibiotika (Makrolide, Lincosamide, Tetracycline usw.) erheblich verlangsamt werden, was mit einer Erhöhung der Wirkstoffkonzentration im Blutserum und einem erhöhten Risiko ihrer toxischen Wirkungen einhergeht. Darüber hinaus besteht bei Leberversagen in der Leber selbst das Risiko unerwünschter Wirkungen solcher AMPs, was zu einer weiteren Funktionsstörung der Hepatozyten führt und die Entwicklung des Leberkoms gefährdet. Daher sollte bei klinischen und labortechnischen Anzeichen eines Leberversagens (erhöhte Bilirubinspiegel, Transaminaseaktivität, Veränderungen des Cholesterins, Proteinstoffwechsel) für in der Leber metabolisierte AMPs eine Dosisreduktion vorgesehen werden. Es gibt jedoch keine einheitlichen Empfehlungen zur Korrektur des Dosierungsschemas und klare Kriterien, die den Grad der Dosisreduktion in Abhängigkeit von der Schwere der Manifestationen eines Leberversagens bestimmen. In jedem Einzelfall sollten die Risiken und Vorteile der beabsichtigten Verwendung von AMP verglichen werden.

Eine verzögerte Ausscheidung von AMPs und ihren Metaboliten bei Nierenversagen erhöht das Risiko ihrer toxischen Wirkungen sowohl auf einzelne Systeme als auch auf den gesamten Körper. Am häufigsten sind das Zentralnervensystem, das hämatopoetische und das Herz-Kreislaufsystem betroffen. Die Ausscheidung von AMPs und ihren Metaboliten im Urin hängt vom Zustand der glomerulären Filtration, der tubulären Sekretion und der Reabsorption ab. Bei Nierenversagen kann die Halbwertszeit vieler AMPs um ein Vielfaches verlängert werden. Vor der Verschreibung von Arzneimitteln, die aktiv im Urin ausgeschieden werden (Aminoglykoside, β-Lactame usw.), ist es daher erforderlich, die Kreatinin-Clearance zu bestimmen und, falls sie abnimmt, entweder die täglichen Antibiotika-Dosen zu verringern oder die Intervalle zwischen den einzelnen Injektionen zu verlängern. Dies gilt insbesondere bei schwerem Nierenversagen mit Dehydration, wenn bereits die erste Dosis reduziert werden sollte. In einigen Fällen kann bei schwerem Ödem die übliche (oder sogar etwas überschätzte) Anfangsdosis erforderlich sein, die es ermöglicht, die übermäßige Verteilung des Arzneimittels in Körperflüssigkeiten zu überwinden und die gewünschte Konzentration (bakterizid oder bakteriostatisch) im Blut und im Gewebe zu erreichen..

Die Tabelle zeigt die AMP-Dosen in Abhängigkeit von der Schwere der Niereninsuffizienz. Einige Arzneimittel sind nicht in der Tabelle enthalten, und eine Beschreibung der Dosierungsmethode finden Sie in den Informationen zum entsprechenden AMP.

Tabelle. Dosierung von Antiinfektiva bei Patienten mit Nieren- und Leberinsuffizienz
Eine DrogeDosisänderung für die Kreatinin-Clearance *Bei Leberversagen muss die Dosierung geändert werden **
> 50 ml / min10-50 ml / min80 ml / min - 100% alle 6-12 Stunden
50-80 ml / min - 100% einmal alle 24-72 Stunden
100% einmal alle 3-7 Tage100% einmal alle 7-14 Tage-
Teicoplanin> 60 ml / min - 100% alle 24 Stunden Im Bereich von 40-60 ml / min - 100% alle 24 Stunden für 4 Tage, dann 50% alle 24 Stunden0,8 x Serumkreatinin (μmol / l)

Weibliche Kreatinin-Clearance = 0,85 x männliche Kreatinin-Clearance

Medizinische Leberschädigung bei Verwendung von antibakteriellen Mitteln

Die Epidemiologie, Mechanismen und Risikofaktoren hepatotoxischer Reaktionen auf Arzneimittel sowie klinische und morphologische Manifestationen von Leberschäden durch antibakterielle Wirkstoffe werden berücksichtigt.

Epidemiologie, Mechanismen und Risikofaktoren von hepatotoxischen Reaktionen auf Arzneimittel sowie klinische und morphologische Darstellungen von durch Arzneimittel verursachten medizinischen Leberschäden wurden überprüft.

Hepatotoxische Reaktionen auf Arzneimittel (Arzneimittel) nehmen einen wichtigen Platz in der Struktur der drogenbedingten Morbidität und Mortalität in der Bevölkerung ein und sind der Hauptgrund für regulatorische Entscheidungen in Bezug auf Arzneimittel, einschließlich ihres Rückrufs vom Markt [1, 2]. Akute Arzneimittelschäden an der Leber (DIL) können mehr als 1200 Arzneimittel verursachen [3], von denen 200 potenziell hepatotoxisch sind [4]. Pharmakoepidemiologischen Studien zufolge wird DILI am häufigsten durch Paracetamol, nichtsteroidale entzündungshemmende Arzneimittel (NSAIDs), antimikrobielle Arzneimittel und Arzneimittel, die das Zentralnervensystem beeinflussen, verursacht, was nicht nur auf ihre potenzielle Hepatotoxizität, sondern auch auf die weit verbreitete Anwendung zurückzuführen ist [5, 6]. In den letzten Jahren wurde aufgrund eines Anstiegs des Konsumwachstums weltweit ein Anstieg der DILIs beobachtet, der durch Kräuterpräparate und Nahrungsergänzungsmittel verursacht wird [5–7]..

Epidemiologie von DILI unter Verwendung von Antibiotika

In den USA werden 45,5% aller DILIs und 46,0% der Fälle von medikamenteninduziertem Leberversagen durch antimikrobielle Medikamente verursacht [5, 9]. Unter diesen sind weit verbreitete antibakterielle Wirkstoffe wie Tuberkulose, Amoxicillin / Clavulanat und Flucloxacillin die Hauptursache für DILI [9]..

Die meisten Antibiotika-induzierten hepatotoxischen Reaktionen sind asymptomatisch und vorübergehend [10]. Die Inzidenz schwerwiegender hepatotoxischer Reaktionen mit antibakteriellen Wirkstoffen liegt im Allgemeinen unter 5 pro 100.000 Verschreibungen [11]. Fälle von Leberversagen bei der Behandlung der meisten Arzneimittel, mit Ausnahme von Trovafloxacin und Telithromycin, die vom Markt genommen werden, treten äußerst selten auf.

Mechanismen und Risikofaktoren für Hepatotoxizität

Eine Reihe von antibakteriellen Arzneimitteln kann dosisabhängige toxische Leberschäden verursachen, die sowohl bei Einnahme einer hohen Einzeldosis als auch bei einer hohen kumulativen Dosis auftreten können, die sich bei längerem Gebrauch des Arzneimittels im Körper ansammelt. Dosisabhängige DILIs wurden am häufigsten bei intravenöser Verabreichung hoher Dosen von Tetracyclinen beobachtet, insbesondere während der Schwangerschaft oder nach der Geburt [12]. Die eigene Hepatotoxizität ist jedoch bis zu einem gewissen Grad charakteristisch für andere Gruppen antibakterieller Arzneimittel. Die meisten DILIs, die sich unter Verwendung antibakterieller Mittel entwickeln, sind jedoch eigenwillig [5]..

Es wird angenommen, dass die Grundlage für idiosynkratische Reaktionen eine genetische Veranlagung ist, die mit dem Polymorphismus mehrerer Gene verbunden ist, die die Aktivität von Enzymen regulieren, die am Metabolismus und Transport von Arzneimitteln beteiligt sind, dem Vorhandensein bestimmter HLA-Antigene, der Überproduktion von Zytokinen und mitochondrialen DNA-Mutationen [13]. Diese Annahme wird insbesondere durch eine starke Korrelation zwischen dem Vorhandensein des HLA-B * 5701-Allels und Flucloxacillin-induzierten Leberschäden gestützt [14]. Die Entwicklung von DILI scheint jedoch eine Kombination mehrerer Risikofaktoren zu erfordern, einschließlich nicht genetischer. Letztere umfassen Geschlecht, Alter, Ernährungszustand des Patienten, Alkoholkonsum, das Vorhandensein anfänglicher Leberschäden und Begleiterkrankungen (z. B. Diabetes mellitus und HIV-Infektion), den Grad und den Weg des Arzneimittelstoffwechsels sowie Arzneimittelwechselwirkungen [13, 15]. Es sollte beachtet werden, dass nicht alle der oben genannten Risikofaktoren für idiosynkratische DILI (ILI) allgemein anerkannt sind. Die Rolle einiger von ihnen, beispielsweise chronischer Alkoholkonsum, das Vorhandensein von Begleiterkrankungen und sogar anfängliche Leberschäden, wird weiterhin diskutiert..

Idiosynkratische Reaktionen gelten im Gegensatz zu Reaktionen, die durch die eigene toxische Wirkung des Arzneimittels verursacht werden, als dosisunabhängig. Dies gilt jedoch nur in gewissen Grenzen. Die Beziehung zwischen der täglichen Medikamentendosis und der Inzidenz von ILI wurde in mindestens zwei Studien identifiziert [16]. Insbesondere wurde gezeigt, dass Medikamente, die in Dosen von weniger als 10 mg / Tag verschrieben werden, selten ILI verursachen [17], und die Ergebnisse der Analyse von 598 ILI-Fällen legen nahe, dass die Inzidenz dieser Komplikation sowie ihre ungünstigen Ergebnisse im Fall von signifikant abnehmen wenn die tägliche Dosis des Arzneimittels 50 mg nicht überschreitet [18]. Darüber hinaus waren 81% aller Fälle von akutem medikamenteninduziertem Leberversagen (ausgenommen Fälle im Zusammenhang mit der Anwendung von Paracetamol) in den USA, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich war, auf Medikamente zurückzuführen, die in einer Dosis von mehr als 50 mg / Tag angewendet wurden [19]..

Einer der Hauptmechanismen der DILI-Entwicklung ist die Bildung reaktiver Arzneimittelmetaboliten, die an endogene Makromoleküle binden und eine direkte toxische oder indirekte immunologische Wirkung auf die Leber ausüben können [10]. Dies wird durch die Ergebnisse einer kürzlich in den USA durchgeführten Studie gestützt, in der das Risiko einer Hepatotoxizität mit den 207 am häufigsten verschriebenen oralen Medikamenten analysiert wurde [18, 20]. Es stellte sich heraus, dass der Konsum von Medikamenten, die zu mehr als 50% in der Leber metabolisiert werden, signifikant häufiger mit einem Anstieg des Alaninaminotransferase-Spiegels (ALT) um mehr als das Dreifache im Vergleich zur Obergrenze von Normal-, Leberversagen, Lebertransplantation und Todesfällen verbunden ist als der Konsum von Medikamenten mit einem weniger intensiven Stoffwechsel. Bei Verwendung von 12 Arzneimitteln, die nicht in der Leber metabolisiert werden, einschließlich der Antibiotika Cefdinir, Cefprozil, Cephalexin und Cefuroxim, wurden keine Fälle von Leberversagen oder -transplantation sowie tödliche DILIs identifiziert. Darüber hinaus gibt es Daten zur Beziehung zwischen Cytochrom P450-Isoenzymen, die am Arzneimittelstoffwechsel beteiligt sind, und der Entwicklung von DILI. Letztere verursachen häufiger Medikamente, die unter Beteiligung von CYP 2C9 und CYP 2C19 eine Biotransformation erfahren, als CYP3A und CYP2D6 [16, 21]. Einige Medikamente können das hepatotoxische Potenzial anderer Medikamente durch Induktion oder Hemmung von Cytochrom P450-Enzymen verändern, was zur Akkumulation toxischer Metaboliten führt [2]. Die wirksamsten Enzyminduktoren sind Rifampicin und Antiepileptika sowie Alkohol und Rauchen. Die Hemmung von Leberenzymen kann durch 14-gliedrige Makrolide (Erythromycin, Clarithromycin), Antimykotika und antiretrovirale Arzneimittel aus der Gruppe der Proteaseinhibitoren verursacht werden. Ein klassisches Beispiel für DILI, das vor dem Hintergrund solcher Arzneimittelwechselwirkungen auftritt, ist Hepatitis unter kombinierter Anwendung von Isoniazid und Rifampicin [22]. Bei Verwendung einer Kombination aus zwei hepatotoxischen Arzneimitteln kann sich das DILI-Risiko um das Sechsfache erhöhen [23]..

Klinische und morphologische Manifestationen von durch antibakterielle Wirkstoffe verursachten medizinischen Leberschäden

Klinische und morphologische Manifestationen von DILI reichen von einer asymptomatischen Erhöhung der Leberenzyme bis zu einer fulminanten Insuffizienz und einer dekompensierten Leberzirrhose. Akuter DILI wird normalerweise in drei Hauptformen unterteilt: hepatozellulär, cholestatisch und gemischt. Nach dem schwedischen Register für unerwünschte Arzneimittelwirkungen ist die höchste Mortalität (12,7%) charakteristisch für die hepatozelluläre Form der Läsion, gefolgt von der cholestatischen Form (7,8%) und gemischt (2,4%) [24]. Es sollte beachtet werden, dass dasselbe Medikament verschiedene Formen von DILI verursachen kann. Eine prospektive Analyse von 69 durch Amoxicillin / Clavulanat verursachten Fällen von Hepatotoxizität ergab, dass die Form von DILI von der Anwendungsdauer abhängen kann: Der hepatozelluläre Läsionstyp überwiegt in der ersten Behandlungswoche, ist in der zweiten oder dritten Woche cholestatisch und wird mit einer längeren Therapie gemischt [25]..

Chronische Leberschäden können bei 5–6% der Patienten auftreten [26]. In einigen Fällen wird eine Chronizität auch bei rechtzeitigem Absetzen von Arzneimitteln beobachtet. Der Hauptrisikofaktor ist jedoch offenbar der fortgesetzte Gebrauch von Arzneimitteln bei Anzeichen einer Leberfunktionsstörung [27]..

Beta-Lactam-Antibiotika

Penicilline verursachen überwiegend hepatozelluläre Läsionen der Leber, obwohl bei ihrer Anwendung Fälle von Cholestase mit Duktopenie beschrieben wurden [10]. Cholestatische Hepatitis ist typischer für halbsynthetische Antistaphylokokken-Oxypenicilline (Flucloxacillin, Oxacillin usw.). DILIs sind bei Ampicillin äußerst selten und bei Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin und Amoxicillin selten [10]. Nach Angaben der britischen Pharmakovigilanz liegt die Häufigkeit hepatotoxischer Reaktionen auf Amoxicillin zwischen 0,1 und 0,2 bis 3,0 pro 100.000 Verschreibungen [12, 40]..

Amoxicillin / Clavulanat und Flucloxacillin haben das höchste Hepatotoxizitätspotential unter Penicillinen. Das Risiko einer Hepatotoxizität bei Anwendung von Amoxicillin / Clavulanat ist 5–9-mal höher als bei Amoxicillin [40–42]. 13–23% aller nachgewiesenen Antibiotika-induzierten Leberläsionen sind mit der Anwendung verbunden [1, 25, 42, 43]. In einer großen bevölkerungsbezogenen Fall-Kontroll-Studie in Großbritannien betrug das angepasste Odds Ratio (OR) für die Entwicklung hepatotoxischer Reaktionen unter Verwendung von Amoxicillin / Clavulanat (im Vergleich zu keiner Antibiotikatherapie) 94,8 (95% CI 27,8-323,0). [23]. Laut österreichischen Experten beträgt die Häufigkeit hepatotoxischer Reaktionen von Amoxicillin / Clavulanat 17 pro 100.000 Verschreibungen und übersteigt die Häufigkeit von Trovafloxacin (5,6: 100.000) und Telithromycin, die vom Markt genommen wurden, und (5,5: 100.000), deren Verwendung im Zusammenhang mit Hepatotoxizität steht in vielen Ländern von den Regulierungsbehörden begrenzt [2]. Die Hauptrisikofaktoren für die Entwicklung von DILI bei der Behandlung mit Amoxicillin / Clavulanat sind das Alter über 65 Jahre sowie lange und wiederholte Behandlungszyklen [25, 40]. Bei einer Kombination beider Risikofaktoren kann die Inzidenz von akutem DILI 1 pro 1000 Patienten erreichen [40]. Amoxicillin / Clavulanat ist auch in Bezug auf Krankenhausaufenthalte im Zusammenhang mit DILI führend unter den Antibiotika [1]. Gelbsucht unter Verwendung von Amoxicillin / Clavulanat tritt mit einer Häufigkeit von 9,91 Fällen pro 100.000 Termine auf [44]. Risikofaktoren für seine Entwicklung sind weibliches Geschlecht und Alter..

Klinische und morphologische Manifestationen von DILI während der Behandlung mit Amoxicillin / Clavulanat können, wie oben erwähnt, von der Behandlungsdauer sowie vom Alter abhängen - hepatozelluläre Läsionen sind typischer für junge Patienten, während für ältere Menschen - cholestatisch oder gemischt [25]. Zwei Studien zeigten einen Zusammenhang zwischen dem Haplotyp DRB1 * 1501-DRB5 * 0101-DQB1 * 0602 und der Amoxicillin-induzierten cholestatischen Hepatitis [45, 46]..

Obwohl die Mehrheit der Patienten eine gute Prognose für Leberschäden durch Amoxicillin / Clavulanat hat, können nach den Ergebnissen einer prospektiven Studie bei 7% der Patienten schlechte Ergebnisse (anhaltende Schäden, Lebertransplantation oder Tod) beobachtet werden [25]. Da das Risiko einer Hepatotoxizität hauptsächlich mit Clavulansäure verbunden ist, ist die maximale Tagesdosis für Erwachsene und Kinder über 12 Jahre auf 600 mg / Tag begrenzt, für Kinder unter 12 Jahren auf 10 mg / kg Körpergewicht [47]..

Die Häufigkeit von Flucloxatsallin-induzierten Leberläsionen beträgt laut einer britischen Bevölkerungsstudie 1,8 pro 100.000 Verschreibungen (oder 2,6 pro 100.000 Verbraucher) [23], nach Berechnungen österreichischer Experten - 8,5 pro 100.000 Verschreibungen [2], die Häufigkeit Gelbsucht - 3,6 pro 100.000 Termine [44]. Wie oben erwähnt, korreliert Flucloxacillin-induzierter Leberschaden stark mit dem Vorhandensein des HLA-B * 5701-Allels. Während der Einnahme von Flucloxacillin entwickelt sich DILI jedoch nur in einem von 500–1000 Trägern von HLA-B * 5701, was die Annahme bestätigt, dass eine komplexe Wirkung genetischer und anderer Risikofaktoren für das Auftreten von Hepatotoxizität erforderlich ist [14]..

Die Verwendung von Cephalosporinen mit Ausnahme von Ceftriaxon, das Pseudolithiasis verursacht (siehe Tabelle "Häufigkeit und Eigenschaften von hepatotoxischen Reaktionen, die durch die am häufigsten verwendeten antibakteriellen Wirkstoffe verursacht werden [10]" auf den Seiten 32-33), ist äußerst selten mit hepatotoxischen Reaktionen verbunden.

Einzelne Fälle von akutem Leberversagen wurden bei der Behandlung von Ceftriaxon, Cefuroxim, Cefazolin, Cefotaxim sowie Carbapenemen und Aztreonam beschrieben [2]. Das Risiko, DILI für Arzneimittel zu entwickeln, die nicht in der Leber metabolisiert werden, ist gering [21]..

Makrolide und Ketolide

Makrolide können als sichere Arzneimittel eingestuft werden, da ihr hepatotoxisches Potenzial, das sich hauptsächlich durch cholestatische Hepatitis manifestiert, auf 3,6 Fälle pro 100.000 Patienten geschätzt wird. Die Anwendung in hohen Dosen und / oder über einen längeren Zeitraum kann das Risiko einer Leberfunktionsstörung erhöhen [48]. Abhängig von der Fähigkeit, mit CYP3A4 zu interagieren, können alle Makrolide in drei Hauptgruppen unterteilt werden: 1) starke Inhibitoren dieses Isoenzyms (Troleandomycin, Erythromycin und Clarithromycin); 2) Arzneimittel mit einer schwächeren Wirkung auf CYP3A4 (Midecamycin, Josamycin und Roxithromycin) und 3) Arzneimittel, die die Aktivität von CYP3A4 nicht beeinflussen (Azithromycin, Spiramycin und Dirithromycin) [49]. Die Wirkstoffe der ersten Gruppe werden unter Beteiligung von CYP3A4 metabolisiert und bilden durch N-Demethylierung reaktive Nitrosoalkane, die an Cytochrom P450 binden. Die Bildung eines Komplexes zwischen dem Metaboliten und dem aktiven Zentrum des Enzyms erfolgt durch eine kovalente Bindung, die zu einer irreversiblen Hemmung der Aktivität des letzteren führt. Die Arzneimittel der zweiten Gruppe bilden in geringerem Maße Komplexe, die dritte Gruppe bildet überhaupt keine Komplexe mit Cytochrom. Es wird angenommen, dass das Risiko einer Hepatotoxizität aufgrund der Bildung reaktiver Metaboliten und Arzneimittelwechselwirkungen bei Erythromycin und Troleandomycin (insbesondere bei längerer Anwendung und / oder in hohen Dosen) am höchsten und bei Azithromycin, Spiramycin und Dirithromycin vernachlässigbar ist [48]..

Verschiedene Ester von Erythromycin haben ein unterschiedliches Hepatotoxizitätspotential und sind abhängig von diesem Indikator in der folgenden Reihenfolge angeordnet: Ethylsuccinat> Estolat> Stearat> Propionat [2]. Im Allgemeinen wird das Risiko hepatotoxischer Reaktionen bei Anwendung von Erythromycin als recht hoch eingeschätzt [50]. In einer Reihe von Studien wurde bei 15% der Patienten, die länger als 2 Wochen Erythromycin erhielten, ein Anstieg des Transaminase-Spiegels beobachtet, bei 2% Hepatitis [51, 52]. In einigen Ländern mit einem entwickelten Pharmakovigilanzsystem liegt Erythromycin nach den Ergebnissen der Analyse spontaner Berichte in der Häufigkeit hepatotoxischer Reaktionen vor Amoxicillin / Clavulanat, Flucloxacillin und anderen antibakteriellen Wirkstoffen [53]. Eine Analyse der Pharmakovigilanz-Datenbank der WHO, die spontane Berichte über unerwünschte Arzneimittelwirkungen aus aller Welt erhält, ergab auch, dass Erythromycin neben Ceftriaxon und Minocyclin eines der 15 Arzneimittel ist, die am häufigsten mit hepatotoxischen Reaktionen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren in Verbindung gebracht werden. und steht an zweiter Stelle (nach Rifampicin) unter den Antibiotika, die bei Neugeborenen am häufigsten DILI verursachen [54]..

Die Inzidenz von DILI unter dem Einfluss von Erythromycin, berechnet auf der Grundlage der Ergebnisse klinischer Studien und Pharmakovigilanzdaten, betrug 3,6 pro 100.000 Verschreibungen [2, 11]. Ähnliche Daten wurden in einer retrospektiven Kohortenstudie erhalten, in der das Risiko für die Entwicklung eines cholestatischen Ikterus im Zusammenhang mit der Anwendung von Erythromycin bewertet wurde (3,6 pro 100.000 Benutzer) [55]..

Die Prognose für Erythromycin-induzierten DILI ist im Allgemeinen günstig, Todesfälle sind äußerst selten [24, 53]. Nach den Ergebnissen einer britischen Studie müssen 2,28 von 1 Million Patienten, die eine 10-tägige Behandlung mit dem Medikament erhalten haben, wegen akuter Hepatitis ins Krankenhaus eingeliefert werden [56]..

Es gibt weniger Daten zu Clarithromycin, aber veröffentlichte Fälle deuten darauf hin, dass es ein Hepatotoxizitätsprofil ähnlich wie Erythromycin aufweist und mit einem ähnlichen DILI-Risiko verbunden zu sein scheint [57, 58]. Insbesondere in einer bevölkerungsbezogenen britischen Studie war das angepasste Odds Ratio der Hepatotoxizität mit Clarithromycin sogar geringfügig höher als das für Erythromycin (6,1 gegenüber 5,3) [23]. Ähnliche Ergebnisse wurden von österreichischen Experten bei der Berechnung der Häufigkeit der Clarithromycin-Hepatotoxizität pro 100.000 Verschreibungen erzielt [2]. Es war 3,8 (im Vergleich zu 3,6 für Erythromycin). Bei älteren Patienten kann sich bei Einnahme hoher Dosen des Arzneimittels eine reversible cholestatische Hepatitis entwickeln [57]. Einzelne Fälle von fulminantem Leberversagen, einschließlich tödlicher Fälle, wurden beschrieben [57-60] sowie Todesfälle aufgrund einer fortschreitenden cholestatischen Leberschädigung bei einer 59-jährigen Frau mit Diabetes mellitus und chronischem Nierenversagen, die eine kurze Behandlung mit Clarithromycin erhalten hatte (1 g / Tage für 3 Tage) [61]. Da Clarithromycin wie Erythromycin ein CYP3A4-Inhibitor ist, kann das Risiko für hepatotoxische Reaktionen sowohl bei Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln als auch vor dem Hintergrund einer zugrunde liegenden Lebererkrankung signifikant erhöht sein [60]..

Ein weiteres in Bezug auf die Sicherheit gut untersuchtes Makrolid ist Azithromycin. Zusammen mit Erythromycin und Clarithromycin ist es eines der weltweit am häufigsten verwendeten Medikamente in dieser Gruppe und in einigen Ländern anderen Makroliden in Bezug auf den Verbrauch deutlich voraus. In den USA beispielsweise wurde Azithromycin 2009 nach der Anzahl der Verschreibungen (53,8 Millionen Verschreibungen) auf Platz 5 unter allen Arzneimitteln eingestuft [62]..

Azithromycin ist aufgrund seiner chemischen Struktur ein Azalid (15-gliedriges Makrolid) und weist gegenüber anderen Makroliden eine Reihe von Vorteilen auf, unter anderem hinsichtlich der potenziellen Hepatotoxizität. Neben einem unbedeutenden Metabolismus und einem vernachlässigbaren Risiko von Arzneimittelwechselwirkungen ist dies auch mit einer signifikant niedrigeren (kumulativen) Azithromycin-Dosis im Vergleich zu anderen Makroliden verbunden. Beispielsweise beträgt bei Infektionen der Atemwege die Verlaufsdosis von Erythromycin 14.000 bis 20.000 mg, Clarithromycin - 7.000 bis 10.000 mg, Josamycin - 10.500 bis 15.750 mg, während Azithromycin - 1.500 mg.

Das geringe Potenzial der Azithromycin-Hepatotoxizität wird durch die Ergebnisse pharmakoepidemiologischer Studien bestätigt. Der Übersichtsartikel von Chang C. Y. und Schiano T. D. enthält Daten aus 7 prospektiven und retrospektiven Studien, die sich mit der Untersuchung der Hepatotoxizität von Arzneimitteln in der Allgemeinmedizin befassen [63]. Keiner von ihnen zeigte einen einzigen Fall von Leberschäden durch Azithromycin. Pubmed enthält Veröffentlichungen zu nur 4 Fällen von reversibler intrahepatischer Cholestase bei Einnahme von Azithromycin bei erwachsenen Patienten, von denen die meisten zusätzliche Risikofaktoren hatten [64–67]. Bei Kindern wurden nur Fälle einer asymptomatischen Erhöhung der Leberenzyme beschrieben [68]..

In der FDA Spontaneous Adverse Reaction Reporting Database (AERS) wurden bei Patienten, die mit Azithromycin behandelt wurden, 24 Fälle von DILI (19 bei Erwachsenen und 5 bei Kindern) für den Zeitraum vom 01.11.1991 bis 19.07.2000 in 5 von registriert welches Azithromycin zusammen mit potenziell hepatotoxischen Arzneimitteln (Paracetamol und / oder NSAIDs) angewendet wurde [69]. Während dieses Zeitraums überstieg die Anzahl der Azithromycin-Verschreibungen 200 Millionen. Somit betrug die Inzidenz schwerer hepatotoxischer Reaktionen weniger als 0,01 Fälle pro 100.000 Verschreibungen (weniger als 1 Fall pro 10.000.000 Verschreibungen). In der WHO-Datenbank (VigiBase) gibt es keine Berichte über schwerwiegende DILI bei Kindern und Jugendlichen, die mit Azithromycin behandelt wurden [54]. Es ist zu beachten, dass bei der Analyse dieser Datenbank nur zwei Makrolide identifiziert wurden, deren Verwendung mit Hepatotoxizität bei Personen unter 18 Jahren verbunden war - Erythromycin und Josamycin..

Die FDA-Website (http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryCommittee/UCM204775.pdf) enthält auch ein Dokument zur Analyse von unerwünschten Ereignissen nach dem Inverkehrbringen, die bei der Anwendung von Azithromycin bei Kindern und Jugendlichen aufgezeichnet wurden. Die Analyse basiert auf Daten aus dem AERS-System, das Nachrichten von Arzneimittelherstellern, medizinischen und pharmazeutischen Mitarbeitern sowie Patienten empfängt. Im Zeitraum vom 10. Juni 2005 bis 30. September 2009 erhielt die AERS Berichte über drei Fälle von schwerem DILI bei Kindern, die Azithromycin erhielten, bei denen eine Lebertransplantation erforderlich war, jedoch kein kausaler Zusammenhang mit dem Arzneimittel nachgewiesen werden konnte. von diesen, da alle Patienten andere Faktoren hatten, die DILI verursachen könnten, einschließlich chronischer Herzinsuffizienz, der Verwendung anderer Medikamente mit hepatotoxischer Wirkung und akuter Virushepatitis.

Andere Makrolide sind aufgrund ihrer weniger häufigen Verwendung in pharmakoepidemiologischen Studien weniger gut untersucht. Bei ihrer Verwendung wurden jedoch auch DILIs, einschließlich schwerwiegender, beschrieben [71-73]..

Unter den mit Makrolid verwandten Verbindungen ist Telithromycin, das einzige Mitglied der Ketolidgruppe, im Hinblick auf das Risiko einer Hepatotoxizität von größter Bedeutung. Ein leichter bis mäßiger Anstieg der ALT-Spiegel bei Verwendung dieses Arzneimittels wurde bereits im Stadium der Studien vor dem Inverkehrbringen registriert. Insbesondere in der dritten Phase der klinischen Studien wurde ein Anstieg der ALT-Spiegel in der Gruppe der Patienten, die Telithromycin erhielten, signifikant häufiger beobachtet als in der Placebogruppe. Bei der Anwendung des Arzneimittels in der medizinischen Praxis wurden schwerwiegende hepatotoxische Reaktionen gemeldet, einschließlich solcher, die eine Lebertransplantation erfordern und tödlich verlaufen. Basierend auf der Analyse der in der FDA-Datenbank enthaltenen Post-Marketing-Daten wurde die Häufigkeit von Berichten über Leberversagen unter Verwendung von Telithromycin berechnet, die 167 Fälle pro 1 Million Personenjahre betrug [74]. Nach Angaben des Herstellers tritt eine Telithromycin-induzierte Hepatitis mit einer Häufigkeit von 7 Fällen pro 10.000 behandelten Patienten auf [75]. Die Analyse der in der FDA-Datenbank für Nebenwirkungen erhaltenen Spontanberichte ergab, dass das Risiko einer Hepatotoxizität bei Verwendung von Telithromycin um 82% höher ist als bei Verwendung anderer Arzneimittel [76]. Durch Telithromycin verursachter DILI ist durch das rasche Auftreten von Symptomen wie Gelbsucht, Fieber, Bauchschmerzen und in einigen Fällen Aszites gekennzeichnet [10]. Von den 42 kürzlich gemeldeten Fällen von Hepatotoxizität entwickelten 25 Gelbsucht, 32 mussten ins Krankenhaus eingeliefert werden, 14 wurden mit schwerem DILI (Grad 4 und 5) diagnostiziert, ein Patient erhielt eine Lebertransplantation und vier starben [77]. Die erneute Verabreichung von Telithromycin an einen Patienten, der im vorherigen Behandlungsverlauf unerwünschte Lebereffekte hatte, führte zu einem Rückfall der akuten Hepatitis [78]. Aufgrund der Hepatoxizität in den USA und der Europäischen Union ist die Verwendung des Arzneimittels auf Fälle von ambulant erworbener Lungenentzündung beschränkt, deren Erreger gegen andere Antibiotika resistent sind.

Fluorchinolone

Ein moderater Anstieg der Serum-ALT-Spiegel wird als Gruppeneffekt von Fluorchinolonen angesehen. Schwere DILIs, die bei der Verwendung von Trovafloxacin und Temafloxacin beobachtet werden, die vom Markt genommen werden, sind mit dem Vorhandensein eines Difluorphenylradikals in ihrer Struktur verbunden. Andere Fluorchinolone verursachten selbst bei Anwendung bei Patienten mit zugrunde liegenden Lebererkrankungen, einschließlich einer Langzeitbehandlung im Rahmen von Anti-Tuberkulose-Therapien, selten schwere hepatotoxische Reaktionen [12, 79, 80].,

Angesichts des hohen Drogenkonsums in dieser Gruppe wird angenommen, dass die Häufigkeit hepatotoxischer Reaktionen, insbesondere schwerer, bei der Verwendung von Fluorchinolonen sehr gering ist [11]. Beispielsweise liegt nach Angaben zur Pharmakovigilanz in Frankreich die Inzidenz von Hepatitis, Nekrose und Leberversagen bei Levofloxacin unter 1 Fall pro 5 Millionen Verschreibungen [81]. Das Risiko hepatotoxischer Reaktionen mit Moxifloxacin kann höher sein. Klinische Studien und Daten zur Pharmakovigilanz legen nahe, dass bei etwa 1–5% der Patienten erhöhte Leberenzyme beobachtet werden [82]. In der Literatur werden mindestens 9 Todesfälle aufgrund von DILI bei Verwendung dieses Arzneimittels beschrieben [10]. Fälle von Leberversagen, einschließlich tödlicher Fälle, wurden unter Verwendung anderer Fluorchinolone, insbesondere Ciprofloxacin und Levofloxacin, beschrieben. Hepatozelluläre Läsionen unter Verwendung von Gemifloxacin wurden noch nicht beschrieben, es wird jedoch angenommen, dass dies hauptsächlich auf den kurzen Aufenthalt auf dem Markt zurückzuführen ist [10]..

Aminoglycoside

Das Potenzial für eine intrinsische Hepatotoxizität bei Aminoglykosiden ist gering oder fehlt vollständig [10]. Es gibt jedoch Berichte über Einzelfälle von schwerem DILI, wenn sie angewendet werden [83]. Patienten mit Lebererkrankungen haben ein erhöhtes Risiko, nephrotoxische Reaktionen auf Aminoglykoside zu entwickeln [84]..

Tetracycline und Glycylcyclin

Die intravenöse Verabreichung hoher Dosen von Tetracyclinen, wie oben erwähnt, ist mit einem hohen Risiko für Hepatotoxizität verbunden. Wenn jedoch niedrige Dosen oral eingenommen werden, verursachen Arzneimittel dieser Gruppe sehr selten DILI. In einer Studie betrug die Inzidenz von DILI 1 Fall pro 18 Millionen Tagesdosen, in einer anderen - 3,7 Fälle pro 100.000 Benutzer oder 1,5 Fälle pro 100.000 Rezepte [23, 85]. Die mikrovesikuläre Steatose ist ein charakteristischer Leberschaden, der durch hohe intravenöse Dosen, Cholestase mit niedrigen oralen Dosen verursacht wird [10]. In der Russischen Föderation nicht registriertes Minocyclin verursacht zusammen mit Nitrofurantoin, das unter antibakteriellen Arzneimitteln am häufigsten vorkommt, eine chronische Autoimmunhepatitis [86]..

Bei Verwendung eines Vertreters der Gruppe von Glycylcyclin-Glycylcyclin-Tigecyclin-DILP, die kürzlich auf den Markt gekommen ist, wurde dies noch nicht beschrieben [10]..

Sulfonamide und Co-Trimoxazol

Sulfonamide und Co-Trimoxazol können Cholestase und Leberzellnekrose verursachen. In einer Fall-Kontroll-Studie betrug die Wahrscheinlichkeit, DILI mit Sulfonamiden zu entwickeln, 11,4, und die Anzahl der Krankenhauseinweisungen pro Million Patienten, die eine 10-tägige Behandlung erhielten, betrug 4,8 Fälle [56]. Das hepatotoxischste Medikament in dieser Gruppe ist Sulfasalazin [10]. Nach den Ergebnissen einer britischen Studie beträgt die Häufigkeit von Nebenwirkungen der Leber bei ihrer Anwendung 1 von 1000 Verbrauchern und ist ähnlich wie bei Amoxicillin / Clavulanat [23]. Die meisten hepatotoxischen Reaktionen von Sulfonamiden sind innerhalb weniger Wochen nach Absetzen mild und lösen sich von selbst auf. Es wurden jedoch auch schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet, einschließlich Fälle von fulminantem Leberversagen mit Co-Trimoxazol [87, 88]. Das Risiko hepatotoxischer Reaktionen von Sulfonamiden ist bei langsamen Acetylierern höher [89]..

Lincosamide

Das am besten untersuchte Medikament in der Lincosamid-Gruppe ist Clindamycin. Es ist durch eine gemischte Art von Leberschäden gekennzeichnet [10]. Bei 50% der Patienten wird ein asymptomatischer Anstieg der ALT-Spiegel beobachtet, der sich trotz fortgesetzter Behandlung wieder normalisiert [2]. Schwerer DILI ist selten [90].

Oxazolidinone

Ein einziger Fall von schwerem Leberversagen und Laktatazidose wurde unter Langzeitbehandlung mit Linezolid berichtet, und bei der Leberbiopsie wurde eine mikrovesikuläre Steatose festgestellt [91]. Dieser Schaden ist mit einer Funktionsstörung der Mitochondrien unter dem Einfluss des Arzneimittels verbunden [92]..

Nitrofurane

Das am besten untersuchte Medikament in dieser Gruppe ist Nifurantoin. Es kann eine akute (cholestatische oder granulomatöse) Hepatitis [56] oder eine chronische Autoimmunhepatitis unter Bildung von antinukleären Antikörpern, Antikörpern gegen glatte Muskeln, Hypergammaglobulinämie und typischen histologischen Befunden verursachen [86]. Die Häufigkeit von DILI ist gering - etwa 0,0003% [2]. Die Langzeitanwendung des Arzneimittels (mehr als 10 Tage) wird als einer der Hauptrisikofaktoren angesehen. Die Prognose ist in der Regel gut, in der Regel führt der Entzug des Arzneimittels zu einer raschen Besserung. Hepatoxische Reaktionen werden hauptsächlich bei Frauen beschrieben, dies ist jedoch mit der vorherrschenden Verwendung von Nitrofurantoin zur Vorbeugung und Behandlung von unkomplizierten Harnwegsinfektionen bei dieser Patientenkategorie verbunden..

Andere antibakterielle Medikamente

Hyperbilirubinämie ist die häufigste Nebenwirkung bei Langzeitanwendung von Fusidinsäure [93]. Es kann dosisabhängige cholestatische Reaktionen hervorrufen, insbesondere wenn es intravenös verabreicht wird. Diese Läsionen können auf zwei Mechanismen einer medikamenteninduzierten Beeinträchtigung der Gallenausscheidung beruhen [94].

Nitroimidazolderivate, einschließlich des am häufigsten verwendeten Arzneimittels dieser Gruppe, Metronidazol, sind selten mit einer besonders schweren Hepatotoxizität verbunden. In der verfügbaren Literatur gibt es nur einen Bericht über die Entwicklung eines fulminanten Leberversagens bei einer jungen Frau mit Gelbsucht in der Vorgeschichte während der Einnahme dieses Arzneimittels [95] sowie vier Berichte über mittelschwere bis schwere Hepatotoxizität, einschließlich eines Falls, der eine Lebertransplantation aufgrund einer massiven subakuten Nekrose erfordert. bei Patienten, die das kombinierte Medikament Metronidazol und Spiramycin erhielten [73].

Seltene Fälle von Cholestase und Gelbsucht wurden mit Chloramphenicol berichtet. Da die Verwendung des Arzneimittels über mehrere Jahrzehnte in den meisten Ländern aufgrund schwerwiegender hämatologischer Reaktionen streng begrenzt ist, ist es nicht möglich, das Risiko seiner hepatotoxischen Reaktionen in pharmakoepidemiologischen Studien zu bewerten, die hauptsächlich in Nordamerika und Westeuropa durchgeführt wurden. Chloramphenicol ist ein Inhibitor von mikrosomalen Leberenzymen, daher kann das Risiko einer Hepatotoxizität bei Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln zunehmen.

Eine detailliertere Beschreibung der hepatotoxischen Reaktionen bei Verwendung von antibakteriellen Mitteln ist in der Tabelle dargestellt. (siehe Tabelle "Häufigkeit und Eigenschaften von hepatotoxischen Reaktionen, die durch die am häufigsten verwendeten antibakteriellen Mittel verursacht werden [10]" auf den Seiten 32-33).

Daher können antibakterielle Arzneimittel trotz der relativ geringen Inzidenz hepatotoxischer Reaktionen, insbesondere schwerwiegender, im Allgemeinen DILI verursachen. Bei der Verschreibung von Antibiotika sollten bekannte Risikofaktoren berücksichtigt werden, einschließlich der für bestimmte Arzneimittel charakteristischen (siehe Tabelle „Häufigkeit und Merkmale hepatotoxischer Reaktionen, die durch die am häufigsten verwendeten antibakteriellen Wirkstoffe verursacht werden [10]“ auf den Seiten 32-33). In vielen Fällen sind hepatotoxische Reaktionen von Antibiotika eigenwilliger Natur und können nicht vorhergesehen werden. Bevor die genetischen Faktoren, die zu ihrer Entwicklung beitragen, identifiziert und pharmakogenetische Tests für die routinemäßige Anwendung entwickelt werden, ist die Wachsamkeit von Ärzten und Patienten in Bezug auf die Hauptmaßnahme zur Prävention schwerer DILI Anzeichen von Hepatotoxizität und im Falle ihres Auftretens - schneller Entzug des Arzneimittels [10].

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Für den Rest der Referenzliste wenden Sie sich bitte an die Redaktion.

E. A. Ushkalova *, Doktor der medizinischen Wissenschaften
E. A. Korovyakova **, Kandidat der medizinischen Wissenschaften, außerordentlicher Professor

* FGBU NTs AGiP benannt nach dem Akademiker V.I.Kulakov vom Ministerium für Gesundheit und soziale Entwicklung der Russischen Föderation,
** RUDN, Moskau

Leberversagen

Allgemeine Information

Die Leber erfüllt viele Funktionen im Körper und ist das „biochemische Labor“ des Körpers. Bei verschiedenen Erkrankungen dieses Organs oder Läsionen (Gifte, Toxine) entwickelt sich ein Leberversagen. Der Begriff "Leberversagen" wird verwendet, um den Symptomkomplex zu kombinieren, der mit verschiedenen Störungen der Leberfunktion verbunden ist, wodurch sich eine Diskrepanz zwischen den Bedürfnissen des Körpers und den Funktionsfähigkeiten der Leber entwickelt..

Die Hauptfunktionen der Leber (Entgiftung, Synthese, Regulation von Stoffwechselprozessen) sind in unterschiedlichem Maße beeinträchtigt. Wenn die proteinbildende Funktion der Leber isoliert ist, handelt es sich um ein Syndrom der hepatozellulären Insuffizienz. Das hepatozelluläre Versagen wird anhand des Blutalbuminspiegels beurteilt. Wenn eine oder mehrere Funktionen beeinträchtigt sind, kann die Funktionalität kompensiert werden oder zur Entwicklung eines Komas führen. In dieser Hinsicht gibt es keine einheitliche Definition von "Leberversagen". Einige Autoren betrachten Leberversagen als eine Verletzung seiner Funktion, während andere glauben, dass dieser Begriff nur für den Fall der Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie gültig ist - eine Komplikation eines dekompensierten Leberversagens.

Der Grund für die Dekompensation von Funktionen ist eine massive Nekrose von Hepatozyten mit toxischer, viraler oder ischämischer Schädigung der ursprünglich gesunden Leber oder eine Verschlimmerung einer chronischen Lebererkrankung, wenn aus irgendeinem Grund (Blutung, Leberoperation wegen Leberzirrhose oder Tumor) eine akute Dekompensation einer chronischen Krankheit auftritt. Die Entwicklung eines Leberversagens zeigt, dass mehr als 75-80% der Leberzellen nicht mehr funktionieren. Die Entgiftungsfunktion des Organs ist beeinträchtigt und eine Reihe toxischer Substanzen (Indol, Ammoniak, Skatol, Phenol, Fettsäuren) gelangen in den systemischen Kreislauf, wodurch sich Enzephalopathie und Koma entwickeln.

Leberversagen tritt am häufigsten vor dem Hintergrund einer akuten und chronischen Virushepatitis auf. An zweiter Stelle unter den Ursachen bei Männern steht eine alkoholische Leberschädigung mit der Entwicklung einer Zirrhose. Akutes Leberversagen bei Frauen ist hauptsächlich mit viraler Hepatitis E verbunden, insbesondere während der Schwangerschaft, wodurch die Mortalität um bis zu 25% erhöht wird. In diesem Artikel werden wir die Symptome dieser Erkrankung und die wichtigsten Anweisungen zur Korrektur betrachten.

Pathogenese

Die Pathogenese dieser Erkrankung beruht auf einer massiven Schädigung der Leberzellen (Nekrose), wodurch die Funktionen der Leber und anderer Organe - vor allem des Zentralnervensystems, der Lunge, der Nieren, der Hämodynamik, der Gewebeperfusion und der Entwicklung einer metabolischen Azidose - beeinträchtigt werden. Letztendlich entwickelt sich ein schweres Versagen mehrerer Organe. Nekrose ist das Ergebnis einer Hyperimmunreaktion auf einen schädlichen Faktor. Der Prozess breitet sich aus und umfasst eine große Anzahl gesunder Hepatozyten. Er hat den Charakter einer Kettenreaktion mit der Entwicklung massiver Schäden. Die Schwere des Leberversagens hängt von der Anzahl der geschädigten Hepatozyten und der Dauer ihres Todes ab. Wenn früher angenommen wurde, dass der Todesmechanismus von Leberzellen in der Entwicklung von Nekrose besteht, wird jetzt ein anderer Mechanismus ihres Todes in Betracht gezogen und untersucht, nämlich die Apoptose (dh der selbstprogrammierte Zelltod). Es wurde festgestellt, dass sich bei schwerer Zellschädigung eine Nekrose entwickelt und bei unbedeutender Schädigung die Apoptose überwiegt..

Da die Leber am Kohlenhydrat-, Fett- und Proteinstoffwechsel, der Synthese von Vitaminen bei Funktionsstörungen, beteiligt ist, ändern sich alle diese Indikatoren. Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels sind durch eine Tendenz zur Hypoglykämie gekennzeichnet, die mit einer Abnahme der Glykogenmenge in der Leber verbunden ist. Hypoglykämie bei Patienten äußert sich in Schwindel, Schwäche und verschiedenen autonomen Störungen. Störungen des Fettstoffwechsels äußern sich in einer Verletzung der Synthese von Triglyceriden, Cholesterin, Phospholipiden, Gallensäuren und Lipoproteinen. Im Blut nimmt der Spiegel an Lipoproteinen und Cholesterin ab, und im Darm tritt ein Mangel an Gallensäuren auf. Störungen des Proteinstoffwechsels äußern sich in einer Abnahme des Albumins im Blut, dessen Synthese stark reduziert ist. Ihr Mangel führt zum Auftreten von Gewebehyperhydratation und Ödemen (bei portaler Hypertonie tritt Aszites auf). Die Synthese von α- und β-Globulinen nimmt ebenfalls ab. Dysproteinämie führt zu einer Abnahme des Albumin-Globulin-Koeffizienten.

Die Synthese wichtiger Gerinnungsfaktoren ist gestört, was zur Entwicklung von Blutungen führt. Der Prothrombinindex dient als Marker für die Schwere des Leberversagens - je niedriger er ist, desto schwerer ist seine Schädigung. Die Synthese von Transportproteinen ist beeinträchtigt, was zur Entwicklung von Eisenmangel und B12-Mangelanämie führt. Die Synthese von Vitaminen ist ebenfalls gestört, insbesondere die Vitamine A und B6. Hormonelle Störungen treten aufgrund eines Mangels an Transportproteinen und aufgrund einer Verletzung der Umwandlung von Hormonen in der Leber auf.

Da Aminosäuren bei der Proteinsynthese nicht verwendet werden, steigt ihre Menge im Blut (Hyperaminosäure) und ihre Ausscheidung im Urin (die Nieren können sie nicht resorbieren und in den Blutkreislauf zurückführen). Je stärker die Leberfunktion beeinträchtigt ist, desto höher ist der Ammoniakspiegel im Blut (dies ist ein toxisches Endprodukt des Proteinstoffwechsels), da die Leber das Hauptorgan für die Neutralisation dieses Produkts ist und seinen Stoffwechsel nicht zur Bildung von Harnstoff bringt.

Die Schwächung der antitoxischen Funktion äußert sich in einer Abnahme der Neutralisation auch toxischer Produkte - Indol, Skatol, Nitrobenzol, Phenol, Putrescin, die aus dem Darm stammen. Die Schwächung von Lebermakrophagen verringert die Barrierefunktion der Leber: Antigene, Mikroben, Toxine und Immunkomplexe gelangen in den Blutkreislauf. Daher entwickeln solche Patienten häufig infektiöse, allergische und Immunerkrankungen. Es entwickelt sich sogar eine Toxämie, begleitet von hohem Fieber, Leukozytose, Hämolyse von Erythrozyten, Nierenversagen und dem Auftreten von Erosionen im Darm. Die Wirkung toxischer Substanzen auf das Gehirn (hauptsächlich Ammoniak) hemmt die darin enthaltenen Prozesse und führt zu einer hepatischen Enzephalopathie, die sich in ein Koma verwandelt.

Einstufung

Abhängig von der Entwicklungsrate wird das Leberversagen unterteilt in:

  • Scharf.
  • Chronisch.

Akutes Leberversagen ist durch schnell fortschreitende Schäden gekennzeichnet und geht mit einem hohen Prozentsatz an Todesfällen einher. Es gibt auch einen anderen Begriff für akutes Leberversagen - "fulminantes Leberversagen" sowie "hyperakut" und "subakut". Alle weisen auf eine sich schnell entwickelnde Funktionsstörung einer zuvor gesunden Leber und die Entwicklung einer Enzephalopathie hin. Die akute Form manifestiert sich in schwerer Koagulopathie (Blutgerinnungsstörung) und unterschiedlich starker hepatischer Enzephalopathie. Bei einem hyperakuten Verlauf treten 1-7 Tage nach Beginn des Ikterus Anzeichen einer Enzephalopathie auf, bei einem akuten 8-28 Tage und bei einem subakuten - nach 4-12 Wochen.

Akutes Leberversagen entsteht durch Virushepatitis, Vergiftung mit Giften, Industrietoxinen, Alkoholsurrogaten, Drogen, Herpesvirus und Cytomegalievirus, Coxsackie-Virus, Septikämie mit Leberabszess, Transfusion von Blut außerhalb der Gruppe. Bei rechtzeitiger Behandlung kann diese Form reversibel sein..

Chronisches Leberversagen tritt bei Leberzirrhose, Tumoren dieses Organs, auf. Chronische Insuffizienz ist auch bei Elektrolytstörungen möglich und entwickelt sich nach portosystemischen Rangiervorgängen..

Es entwickelt sich langsam - mehrere Wochen oder Monate. Das Vorhandensein provozierender Faktoren (Alkoholkonsum, Magenblutungen, begleitende Infektionen, Müdigkeit, Entfernung eines großen Volumens an Aszitesflüssigkeit oder Einnahme hoher Dosen von Diuretika) führt jedoch schnell zur Entwicklung eines Leberkoms.

Folgende Stadien des Leberversagens werden unterschieden:

  • Anfänglich (oder kompensiert).
  • Schwerwiegend (gekennzeichnet durch Dekompensation der Leberfunktion).
  • Terminal.

Es gibt auch Typen:

  • Absolutes und relatives Leberversagen (erscheint vor dem Hintergrund einer Leberüberlastung).
  • Insgesamt - damit nehmen alle Leberfunktionen ab.
  • Teilweise - Es liegt eine Verletzung bestimmter Funktionen vor.
  • Geringes Leberversagen - tritt ohne Enzephalopathie auf.
  • Bei Enzephalopathie tritt ein großes Leberversagen auf.

Ursachen

Die Gründe für die Entwicklung einer chronischen Insuffizienz:

  • Zirrhose.
  • Tumoren.
  • Parasitäre Lebererkrankungen (Alveokokkose).
  • Schwere Formen der fortschreitenden chronischen Hepatitis.
  • Sklerosierende Cholangitis.

Faktoren, die bei chronischen Krankheiten zu Leberversagen führen:

  • Alkoholkonsum.
  • Übermäßige Proteinbelastung.
  • Körperliche Bewegung.
  • Flüssigkeitsverlust durch Durchfall, Erbrechen, Einnahme von Diuretika oder Entfernen von Aszites.
  • Blutungen mit der Entwicklung von Anämie und Hypovolämie.
  • Bluttransfusion.
  • Chirurgische Eingriffe.
  • Einnahme von Benzodiazepin, Antidepressiva, Morphin.

Wenn wir über akutes Leberversagen sprechen, wird es verursacht durch:

  • Einnahme von Medikamenten. Hepatotoxisch sind Nitrofurane, Paracetamol, Barbiturate, Rifampicin, Inhalationsanästhetika, Chlorpromazin, Sulfonamide.
  • Medizinische Läsionen verlaufen auf unterschiedliche Weise: von einem asymptomatischen Anstieg der Leberenzyme bis hin zu akutem Leberversagen und Leberzirrhose. Es ist bekannt, dass eine tägliche Dosis von 10 g Paracetamol hepatotoxisch ist. Bei Einnahme von 3-4 g pro Tag können jedoch Fälle von Nierenversagen beobachtet werden. Fälle von akutem Leberversagen treten während der Behandlung mit Cefotaxim, Ceftriaxon, Cefazolin, Cefuroxim sowie Fluorchinolonen (Ciprofloxacin, Levofloxacin) auf. Das hepatotoxischste der Sulfonamide ist Sulfasalazin. Meistens sind hepatotoxische Reaktionen bei der Einnahme von Sulfonamiden leicht, es wurden jedoch Fälle von fulminanter Insuffizienz nach Anwendung von Co-Trimoxazol berichtet. Es ist auch erwähnenswert, welche Zytostatika bei Krebspatienten angewendet werden, die häufig zu Leberversagen führen..
  • Vergiftung mit hepatotropen Giften (Tetrachlorethan, Phosphor, Tetrachlorkohlenstoff, Toluolnitrate, Arsen, Dichlorethan, Chloroform).
  • Leber Verletzung.
  • Pilzvergiftung.
  • Septische Bedingungen.
  • Schwere Verbrennungen, septische Abtreibung, Schock.
  • Virale Leberschädigung.
  • Autoimmunhepatitis, gekennzeichnet durch einen schnell fortschreitenden, schweren Verlauf.
  • Thrombose der Lebervenen und Arterien.
  • Ischämischer Leberschaden bei akutem Myokardinfarkt, Herzstillstand und längerer Wiederbelebung.

Symptome eines Leberversagens

Häufige Anzeichen von Leberversagen bei Männern und Frauen:

  • Gelbsucht, wenn die Leber Bilirubin nicht metabolisieren kann. Sein Aussehen wird als ungünstiges Zeichen angesehen, da es auf eine weitgehende Schädigung des Gewebes hinweist. Je höher der Bilirubinspiegel ist, desto schwerwiegender ist der Mangel beim Patienten.
  • Erdgraue Hautfarbe mit Gelbfärbung.
  • Schlechtes Sehen im Dunkeln, was ein Indikator für eine Beeinträchtigung des Vitaminstoffwechsels ist.
  • Übelkeit, Erbrechen, Appetitlosigkeit, Schwäche und Müdigkeit.
  • Leberpalmen (Palmarerythem) - symmetrische Rötung der Palmen, insbesondere im Bereich des ersten Fingers. Beim Drücken verschwindet die Rötung und tritt schnell wieder auf, nachdem die Belichtung gestoppt wurde.
  • Himbeerglatte Zunge aufgrund papillärer Atrophie.
  • Gefäßsternchen - Angiome, von denen kleine Gefäßäste in Form von Strahlen abweichen. Sie erscheinen auf der Haut von Hals, Gesicht, Schulter, Händen und Rumpf. Auf den Schleimhäuten des Mundes werden Gefäßsternchen (sogenannte Teleangiektasien) festgestellt.
  • Bei einem Drittel der Patienten ist ein konstanter Temperaturanstieg bei dekompensierter Zirrhose festzustellen. Dies ist auf den Eintritt von Bakterien aus dem Darm durch die portosystemischen Kollateralen in den Blutkreislauf zurückzuführen. Im Endstadium des Leberversagens kann sich eine Septikämie entwickeln..
  • Die Entwicklung von Aszites wird mit fortschreitender Schädigung der fibrotischen Organe und der Entwicklung einer portalen Hypertonie festgestellt. Aszites ist auch mit einem verminderten Albuminspiegel verbunden.
  • Magen-Darm-Blutungen, Nasen-, Hals- oder Injektionsstellenblutungen.
  • Arrhythmien (Fibrillation, ventrikuläre Extrasystolen), Myokarditis, Perikarditis, Bradykardie, Lungenödem weisen auf ein dekompensiertes Leberversagen hin.
  • Lebergeruch.
  • Bewegungsstörungen und psychische Störungen sind Anzeichen für die Entwicklung einer Enzephalopathie.
  • Nierenversagen.

Es gibt auch Geschlechtsmerkmale:

  • Bei Männern zeigen sich eine Vergrößerung der Brustdrüsen (Gynäkomastie, einseitig oder beidseitig), Impotenz und Hodenatrophie. Es gibt auch eine weibliche Art von Haarwuchs, das Verschwinden von Haaren auf Brust, Bauch und Kinn. Dies liegt an der Tatsache, dass die Leber ihre Fähigkeit zur Inaktivierung von Östrogenen verliert und sich bei Männern im Überschuss ansammelt.
  • Die Symptome bei Frauen sind durch eine Abnahme des Schamhaarwachstums, eine Abnahme des Verlangens, eine Atrophie der Gebärmutter und der Brustdrüsen sowie Menstruationsstörungen gekennzeichnet.

Im Anfangsstadium des Leberversagens bleibt der Zustand des Patienten zufriedenstellend, es liegt eine unausgesprochene Dyspepsie (Übelkeit, Erbrechen) vor. Leberfunktionsindikatoren sind leicht verändert. In einem ausgeprägten Stadium treten signifikante Schwäche, Gelbsucht, Fieber, dyspeptisches Syndrom, Hypovitaminose, Ödeme und hämorrhagische Manifestationen auf.

Charakterisiert durch tiefgreifende Stoffwechselstörungen, dystrophische Phänomene in verschiedenen Organen, starke Erschöpfung. Anzeichen eines sich nähernden Leberkoms. Im Endstadium gibt es deutliche Schwäche, Gelbsucht, Lebergeruch aus dem Mund, Juckreiz, Ödeme, Aszites. Die Entwicklung von septischem Fieber ist möglich. Danach entwickelt sich eine Unterkühlung und der Blutdruck sinkt. Reflexe werden reduziert, das Gesicht wird maskiert, klonische Krämpfe und Muskelzuckungen. Der Atemrhythmus ändert sich, die Reaktion der Pupillen verschwindet und Präkoma und Koma entwickeln sich.

Das Präkom manifestiert sich in Bewusstseinsverwirrung, Delirium, Zittern der Hände und Augenlider, Sprachstörungen, erhöhten Reflexen und Handschriftstörungen. Im Elektroenzephalogramm verlangsamt sich der α-Rhythmus und es treten σ-Wellen auf. Bei einem Leberkoma fehlt das Bewusstsein, das Gesicht wird maskenhaft, ein Lebergeruch tritt auf, die Reaktion auf Reize verschwindet, klonische Krämpfe treten auf, die Funktion der Schließmuskeln wird gestört, die Atmung stoppt..

Analysen und Diagnosen

Die Diagnose eines Leberversagens basiert auf biochemischen klinischen und elektroenzephalographischen Daten:

  • Erhöhte Bilirubinspiegel (direkt und indirekt).
  • Erhöhte AST-, ALT- und alkalische Phosphatase-Spiegel.
  • Der Gehalt an Reststickstoff, Ammoniak und anderen toxischen Produkten steigt an.
  • Der Albumingehalt im Blut nimmt ab.
  • Erhöhter Thymol-Test.
  • Verringert den Gehalt an Fibrinogen, Natrium, Kalium und Cholesterin.
  • Verminderte Thrombozytenzahl.
  • Verminderte Gerinnungsfaktoren.
  • Hypoglykämie aufgrund erhöhter Insulinspiegel.
  • Serologische Tests auf Virushepatitis.
  • Autoimmunmarker.

Manchmal wird eine instrumentelle Forschungsmethode verwendet - die Hepatographie, die mit der Herstellung von Bengalrosa durchgeführt wird. Durch die Veränderung der Absorptionsrate und des Absorptionsgrades von Rose Bengal durch die Leber wird eine Schlussfolgerung über den Grad des Leberversagens gezogen.

Behandlung von Leberversagen

Die Behandlung für diesen Zustand umfasst:

  • Behandlung der Grunderkrankung.
  • Infusionstherapie zur Beseitigung von Volumen- und Wasserelektrolytstörungen.
  • Verringerte Ammoniakspiegel im Blut.
  • Behandlung von Koagulopathie (verwenden Sie ein hämostatisches Arzneimittelanalogon von Vitamin K-Menadion 300 mg pro Tag).
  • Bekämpfung von Hirnödemen (Diuretika durch den Mund und ein osmotisches Diuretikum Mannitol intravenös).
  • Einschränkung der Proteinaufnahme (Protein ist auf 30-40 g begrenzt, Fette bis zu 60 g pro Tag und Kohlenhydrate bis zu 200 g).
  • Bei akutem Leberversagen wird eine Darmreinigung durchgeführt, um die Absorption von Zerfallsprodukten zu verringern. Intravenöse Flüssigkeiten werden bis zu 3000 ml pro Tag injiziert. Es kann Glucoselösung, Neohemodez, 30% Mannit, Refortan, Gelofuzin, Stabizol sein. Um Verletzungen der Blutstillung zu vermeiden, wird Plasma transfundiert und im Falle einer Anämie die Erythrozytenmasse.

Bei viraler Hepatitis B werden Nukleosidanaloga verschrieben: Lamivudin, Entecavir, Tenofovir, Telbivudin, die gute Ergebnisse liefern. Nucleosidanaloga werden für kurze Zeit verschrieben. Bei hepreviraler Hepatitis wird eine Behandlung mit Aciclovir (10-30 mg pro kg Körpergewicht pro Tag) durchgeführt. Bei Leberversagen durch Virushepatitis A, E und C wird die Verschreibung antiviraler Medikamente nicht empfohlen. Bei Arzneimittelschäden mit Paracetamol wird Aktivkohle verschrieben (1 g / kg Körpergewicht in der ersten Stunde). Es wird so früh wie möglich verschrieben, wenn seit der Einnahme von Paracetamol weniger als 4 Stunden vergangen sind. Anschließend wechseln sie zur Einführung von N-Acetylcystein.

Bei einer Pilzvergiftung beginnt die Behandlung mit einer Magenspülung, der Einführung von Aktivkohle durch eine Sonde. Es bindet an Amotoxin (Pilzgift), wodurch das Überleben des Patienten verbessert wird. Dann wird eine Infusionstherapie durchgeführt, um die Wasser-Elektrolyt-Zusammensetzung des Blutes wieder aufzufüllen.

Zusätzliche Behandlungsmethoden umfassen die Ernennung von Hepatoprotektoren auf der Basis von Silymarin - biologisch aktiven Substanzen der Mariendistel. Die Wirkung von Silymarin (Präparate Carsil, Darsil, Geparsil, Legalon, Silarsil) beruht auf seiner Fähigkeit, dem Einfangen von α-Amanitin (dem giftigsten Toxin) durch Leberzellen zu widerstehen. Das Medikament ist jedoch wirksam, wenn es innerhalb der ersten 48 Stunden nach einer Pilzvergiftung eingenommen wird. Silymarin wird mit 30-40 mg pro kg Körpergewicht pro Tag verschrieben, der Verabreichungsverlauf beträgt 3-5 Tage. Silymarin wird häufig mit N-Acetylcestein ergänzt..

Die Behandlung von Leberversagen bei Autoimmunhepatitis beinhaltet die Ernennung von Glukokortikosteroiden (Prednisolon 40-60 mg pro Tag). Wenn der Patient Indikationen und Möglichkeiten für eine frühe Lebertransplantation hat, wird diese auch während der Einnahme von Glukokortikosteroiden durchgeführt.

Bei chronischem Leberversagen ist es wichtig:

  • Einhaltung einer Diät mit begrenztem Protein 20-40 g pro Tag.
  • Verabreichung von Glucoselösung.
  • Einführung von Antibiotika (Neomycin, Vancomycin) in den Darm, die die Bildung von Ammoniak durch Bakterien im Darm unterdrücken.
  • Entgiftungstherapie (bis zu 2,5-3 Liter verschiedener Lösungen).
  • Medikamente gegen Blutammoniak.

Hyperammonämie wird bei Patienten mit chronischen Lebererkrankungen im Stadium vor dem Einsetzen der Zirrhose beobachtet. In Anbetracht der Rolle von Ammoniak bei der Entwicklung einer hepatischen Enzephalopathie sollte die Arzneimitteltaktik auf alle Zusammenhänge bei der Bildung und Absorption von Ammoniak im Darm und seiner Neutralisation in Leber und Blut abzielen. Es gibt drei Gruppen von Medikamenten:

  • den Ammoniakfluss aus dem Darm reduzieren (Disaccharide, nicht resorbierbare Antibiotika, die die Mikroflora unterdrücken, Darmreinigung);
  • Bindung von Ammoniak im Blut (Natriumphenylacetat und Natriumbenzoat);
  • Ammoniak in Muskeln und Leber neutralisieren (Hepa-Merz-Präparat mit dem Wirkstoff L-Ornithin-L-Aspartat).

Um die Flora zu unterdrücken, die Ammoniak produziert, werden Antibiotika verschrieben (Vancomycin, Ciprofloxacin). Die Einnahme von Antibiotika wird mit hohen Einläufen kombiniert, die den Dickdarm so weit wie möglich reinigen. Die Darmhygiene wird durchgeführt, um stickstoffhaltige Substanzen zu entfernen. Dies ist besonders wichtig, wenn gastrointestinale Blutungen auftreten. Um den Ammoniakgehalt im Darm zu verringern, wird Lactulose verwendet (Medikamente Duphalac, Normolact, Goodlak, Portalak), die oral bis zu 30-120 ml pro Tag verschrieben oder in das Rektum injiziert werden..

Lactulose ist ein synthetisches Disaccharid, das die Aktivität ammoniogener Bakterien unterdrückt und dazu beiträgt, Ammoniak im Darm zu reduzieren. Ein Medikament, das den Metabolismus von Ammoniak fördert - L-Ornithin-L-Aspartat. Je nach Zustand des Patienten können diese Medikamente intravenös (Ornilatex, Larnamin, Ornicetil) oder im Inneren (Ornithin-Canon, Hepa-Merz) verschrieben werden. Letzteres wird 3 g 3-mal täglich für einen Monat und 10 Tage im Monat für weitere drei Monate verschrieben. Diese Anordnung ist wirksam bei der Verringerung des Ammoniakspiegels. Mit dem Fortschreiten der Enzephalopathie sollten Patienten eine Position mit einem erhöhten Kopfende einnehmen und sich einer Trachealintubation unterziehen. Intravenöses Mannit wird verschrieben, um den Hirndruck zu senken.