Gebrauchsanweisung für Sofosbuvir und Daclatasvir

Sofosbuvir und Daklatasvir sind antivirale Medikamente zur Behandlung der Virushepatitis C aller Genotypen. Eine Sofosbuvir-Tablette enthält den Wirkstoff Sofosbuvir in einer Menge von 400 mg. Daklatasvir - Tabletten mit 60 mg Wirkstoff Daclatasvir.

Hilfsstoffe

Das Originalarzneimittel enthält sowohl die Hauptkomponenten als auch zusätzliche Komponenten, deren Aufgabe es ist, die Tablettenhülle zu bilden und die Wirkung der Einnahme des Wirkstoffs zu verstärken.

Beschreibung der Zusammensetzung der Sofosbuvir-Tablettenschale:

  • Polyethylenglykol;
  • Eisenoxid;
  • Titandioxid;
  • Talk;
  • Alkohol.
  • Croscarmellose-Natrium;
  • kolloidales Siliziumdioxid;
  • Magnesiumstearat;
  • Mannit;
  • mikrokristalline Cellulose.

Wichtig. Das Medikament ist keine Monotherapie und wird zum Zweck der Verabreichung mit anderen Arzneimitteln, insbesondere mit Daklatasvir, kombiniert.

Beschreibung der Zusammensetzung der Daklatasvir-Tablette:

  • Filmschale mit grüner Tönung;
  • Daclatasvird-Dihydrochlorid;
  • Magnesiumstearat;
  • Zellulose;
  • Silica;
  • Croscarmellose-Natrium.

Die ursprüngliche Anweisung von Sofosbuvir und Daklatasvir in russischer Sprache beinhaltet die Einnahme eines Medikamentenkomplexes gemäß dem vom Arzt vorgeschriebenen Schema. In diesem Fall sind die Bewertungen der Behandlung bei Patienten in 90% der Fälle positiv, unabhängig davon, welcher Genotyp des Virus der Erreger der Krankheit ist.

Darreichungsform

Beide Medikamente sind in Tablettenform erhältlich.

Sofosbuvir - ovale braune Tabletten. Daclatasvir - runde Tabletten in einer grünlichen Filmschale.

Pharmakodynamik

Der Wirkstoff Daklatasvir ist ein Inhibitor des viralen Proteins 5A (NS5A) und hat eine Schutzfunktion. Es verhindert, dass das Virus gesunde Zellen schädigt. Es wird in Kombination mit anderen antiviralen Medikamenten verschrieben, insbesondere mit Sofosbuvir, einem Inhibitor des NS5B-Proteins, das nicht nur die Reproduktion des Erregers, sondern auch dessen Ausbreitung blockiert. Infolgedessen wird der Replikationsprozess gestoppt, was zum Tod des Virus führt. Die medikamentöse Therapie ist, wie klinische Studien und Patientenbewertungen zeigen, in fast allen Fällen wirksam.

Pharmakokinetik

Sofosbuvir + Daclatasvir-Präparate werden fast unmittelbar nach der Einnahme resorbiert. Es ist notwendig, das Arzneimittel zu den Mahlzeiten mit viel Wasser einzunehmen. Sofosbuvir und Daklatasvir, die offizielle Anweisung regelt das Anwendungsschema und die Dauer des Behandlungsverlaufs, erfordern keine Änderung der Dosierung bei Vorliegen anderer diagnostizierter Krankheiten. Die Zweckmäßigkeit der Einnahme, vollständigen Absage des Arzneimittels oder Änderung des allgemeinen Behandlungsschemas ist möglich, wenn bei dem Patienten Leberzirrhose, HIV-Infektion oder individuelle Intoleranz diagnostiziert werden.

Anwendungshinweise

Beide Wirkstoffe sind in vielen Medikamenten enthalten, sowohl Original-, Sovaldi-, Daklinza- als auch Generika. Unter ihnen sind Sofovir Sofosubvir, Daclahep Daklatasvir. Generika sind in Qualität und Eigenschaften nicht minderwertig, was durch die offiziellen Anweisungen für die Verwendung von Sofosbuvir und Daklatasvir bestätigt wird. Die Nachfrage nach ihnen ist durch ihre Kosten durchaus erklärbar. Der Preis für Originalprodukte ist zu hoch und nicht für jedermann verfügbar. Generika sind viel billiger.

Die Hauptindikationen für die Einnahme des Medikaments sind:

  • diagnostizierte Hepatitis C 1 - 4 Genotypen;
  • das Vorhandensein einer chronischen Hepatitis C mit HIV-Koinfektion;
  • chronische Hepatitis C mit Leberzirrhose;
  • Personen über 18 Jahre mit offensichtlichen Indikationen.

Gegenanzeigen zur Anwendung

Sofosbuvir und Daclatasvir sollten in folgenden Fällen nicht eingenommen werden:

  • schwangere Frau;
  • während der Stillzeit;
  • Patienten, die jünger als 18 Jahre sind, da die Wirkung des Arzneimittels auf den Körper von Kindern und Jugendlichen nicht identifiziert wurde;
  • individuelle Unverträglichkeit gegenüber einer der Substanzen;
  • wenn der Patient bereits ein Medikament einnimmt, das einen der Wirkstoffe enthält.

Frauen im gebärfähigen Alter sollten das Medikament mit Vorsicht einnehmen. Wenn Sie parallel Medikamente einnehmen müssen, wenden Sie sich zuerst an Ihren Arzt, da die Wirkung der Therapie möglicherweise verringert ist.

Nebenwirkungen

Selbst wenn die Anweisungen von Sofosbuvir und Daklatasvir vollständig befolgt werden, können Nebenwirkungen in Form der folgenden Symptome auftreten:

  • Schwindel oder Kopfschmerzen;
  • die Schwäche;
  • Appetitverlust;
  • Schläfrigkeit;
  • trockene Haut;
  • Durchfall;
  • Reizbarkeit;
  • Juckreiz.

Wenn die ersten Symptome auftreten, benachrichtigen Sie unbedingt den Arzt. Möglicherweise müssen Sie den Behandlungsverlauf anpassen oder das Medikament ganz abbrechen.

Behandlungsschema für chronische Hepatitis C.

Sofosbuvir und Daklatasvir, die Anweisung in russischer Sprache zeigt die Verabreichungsmethode, haben ein ziemlich einfaches Verschreibungsschema. Falls angezeigt, wird eine Tablette ungefähr zur gleichen Zeit einmal täglich verschrieben. In einigen Fällen verschreibt der Arzt das dritte Medikament Ribavirin für den Komplex.

Das Hauptbehandlungsschema ist in den Tabellen angegeben:

PatientengruppePlanenBehandlungsdauer
Genotyp 1Sofosbuvir + Daclatasvir

Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin

12 Wochen

12 Wochen

Genotyp 1 (mit oder ohne Zirrhose)Sofosbuvir + Daclatasvir

Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin

24 Wochen

24 Wochen

Genotyp 1 + HIVSofosbuvir + Daclatasvir

Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin

12 Wochen

Genotyp 1 mit unwirksamer TherapieSofosbuvir + Daclatasvir

Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin

24 Wochen

24 Wochen

PatientengruppePlanenBehandlungsdauer
Genotyp 2Sofosbuvir + Daclatasvir

Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin

12 Wochen

12 Wochen

Genotyp 2 (mit oder ohne Zirrhose)Sofosbuvir + Daclatasvir

Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin

24 Wochen

24 Wochen

Genotyp 2 + HIVSofosbuvir + Daclatasvir

Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin

12 Wochen

Genotyp 2 mit unwirksamer TherapieSofosbuvir + Daclatasvir

Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin

24 Wochen

24 Wochen

PatientengruppePlanenBehandlungsdauer
Genotyp 3; 4Sofosbuvir + Daclatasvir

Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin

12 Wochen

12 Wochen

Genotyp 3; 4 (mit oder ohne Zirrhose)Sofosbuvir + Daclatasvir

Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin

24 Wochen

24 Wochen

Genotyp 3; 4 + HIVSofosbuvir + Daclatasvir

Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin

12 Wochen

Genotyp 3; 4 mit unwirksamer TherapieSofosbuvir + Daclatasvir

Sofosbuvir + Daclatasvir + Ribavirin

24 Wochen

24 Wochen

Ausrüstung

Das Medikament ist in Einzelverpackungen zu je 28 Tabletten verpackt. Anweisungen zusammen mit dem Medikament sind im Kit enthalten.

Lagerbedingungen

Das Generikum wird an einem dunklen, trockenen Ort außerhalb der Reichweite kleiner Kinder für die vom Hersteller auf der Verpackung angegebene Zeit gelagert. Nach dem Verfallsdatum ist die Verwendung des Arzneimittels verboten..

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Patientenbewertungen

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Der Austausch solcher Informationen ist nützlich für diejenigen, die die Virushepatitis C besiegen möchten.

Sofosbuvir

Inhalt

  • Der lateinische Name der Substanz Sofosbuvir
  • Pharmakologische Gruppe der Substanz Sofosbuvir
  • Eigenschaften der Substanz Sofosbuvir
  • Pharmakologie
  • Anwendung der Substanz Sofosbuvir
  • Kontraindikationen
  • Nutzungsbeschränkungen
  • Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit
  • Nebenwirkungen der Substanz Sofosbuvir
  • Interaktion
  • Überdosis
  • Verabreichungsweg
  • Vorsichtsmaßnahmen für den Stoff Sofosbuvir
  • Wechselwirkung mit anderen Wirkstoffen
  • Namen austauschen

Russischer Name

Der lateinische Name der Substanz Sofosbuvir

Chemischer Name

Propan-2-yl (2S) [[[(2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-Dioxopyrimidin-1-yl) -4-fluor-3-hydroxy-4-methyloxolan-2-yl ] Methoxyphenoxyphosphoryl] amino] propanoat

Bruttoformel

Pharmakologische Gruppe der Substanz Sofosbuvir

  • Antivirale Mittel

Nosologische Klassifikation (ICD-10)

Eigenschaften der Substanz Sofosbuvir

Nucleotid-pangenotypischer Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B des Hepatitis-C-Virus.

Molekulargewicht 529,45. Weißer oder cremefarbener kristalliner Feststoff mit einer Löslichkeit von ≥ 2 mg / ml im pH-Bereich von 2 bis 7,7 bei 37 ° C, schwer wasserlöslich.

Pharmakologie

Pharmakodynamik

Wirkmechanismus.

Sofosbuvir ist ein pangenotypischer Inhibitor der RNA-abhängigen RNA-Polymerase NS5B des Hepatitis-C-Virus (HCV), die für die Virusreplikation erforderlich ist. Sofosbuvir ist ein Nukleotid-Prodrug, das einen intrazellulären Metabolismus durchläuft, um ein pharmakologisch aktives Analogon von Uridintriphosphat (GS-461203) zu bilden. Mit Hilfe der NS5B-Polymerase kann GS-461203 in den neu konstruierten HCV-RNA-Strang integriert werden und als Strangbrecher fungieren. Dieser aktive Metabolit von Sofosbuvir (GS-461203) inhibierte die Aktivität der HCV-Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a Polymerase bei Konzentrationen, die eine 50% ige Hemmung (IC) verursachten50) im Bereich von 0,7 bis 2,6 μmol. Der aktive Metabolit von Sofosbuvir (GS-461203) hemmt nicht die humane DNA- und RNA-Polymerase und die mitochondriale RNA-Polymerase.

Antivirale Aktivität

In Studien mit HCV-Replikons wurden die effektiven Konzentrationswerte (EC50) Sofosbuvir gegenüber Replikons voller Länge der Genotypen 1a, 1b, 2a, 3a und 4a HCV betrug 0,04; 0,11; 0,05; 0,05 bzw. 0,04 μmol und die EC-Werte50 Die chimären Replikons von Sofosbuvir gegenüber Genotyp 1b, die NS5B-Sequenzen aus den Genotypen 2b, 5a oder 6a trugen, betrugen 0,014–0,015 µmol. EU-Durchschnitt50± Die Standardabweichung (SD) von Sofosbuvir für chimäre Replikons, die NS5B-Sequenzen aus klinischen Isolaten tragen, betrug (0,068 ± 0,024) μmol für Genotyp 1a, (0,11 ± 0,029) μmol für Genotyp 1b, (0,035 ± 0,018) μmol für Genotyp 2 und (0,085 ± 0,034) μmol für den Genotyp 3a. Die antivirale In-vitro-Aktivität von Sofosbuvir gegen weniger verbreitete Genotypen 4, 5 und 6 war ähnlich wie gegen die Genotypen 1, 2 und 3.

Es gab keine signifikante Änderung der antiviralen Aktivität von Sofosbuvir in Gegenwart von 40% Humanserum.

Widerstand

In der Zellkultur. Eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir war mit der primären Mutation S282T in NS5B aller untersuchten HCV-Replikon-Genotypen (1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a) assoziiert..

Die ortsgerichtete Mutagenese bestätigte, dass die S282T-Mutation in Replikons von 8 Genotypen für eine 2–18-fache Abnahme der Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir und eine Abnahme der Replikationsfähigkeit des Virus um 89–99% im Vergleich zum entsprechenden Wildtyp-Virus verantwortlich ist. Rekombinante NS5B-Polymerase aus den Genotypen 1b, 2a, 3a und 4a, die die S282T-Substitution exprimierte, zeigte im Vergleich zu ähnlichen Wildtyp-Polymerasen eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber dem aktiven Metaboliten von Sofosbuvir (GS-461203).

In klinischen Studien. Von 991 Patienten, die in klinischen Studien Sofosbuvir erhielten, wurden 226 Patienten aufgrund einer virologischen Ineffektivität oder eines vorzeitigen Abbruchs des Studienmedikaments und einer HCV-RNA-Konzentration> 1000 IE / ml für die Resistenzanalyse ausgewählt. Sequenzierungsänderungen von NS5B gegenüber dem Ausgangswert wurden bei 225 von 226 Patienten bewertet, wobei von 221 dieser Patienten tiefe Sequenzierungsdaten (Assay-Cut-off 1%) erhalten wurden. Die für die Sofosbuvir-Resistenz verantwortliche S282T-Mutation wurde bei keinem dieser Patienten durch Tiefensequenzierung oder Populationssequenzierung nachgewiesen. Die S282T-Mutation in NS5B wurde bei einem einzelnen Patienten identifiziert, der eine Sofosbuvir-Monotherapie erhielt. Die S282T-Mutation kehrte innerhalb der nächsten 8 Wochen zum Wildtyp zurück und wurde 12 Wochen nach Beendigung der Therapie nicht durch Tiefensequenzierung nachgewiesen.

Zwei NS5B-Mutationen, L159F und V321A, wurden in Proben von mehreren HCV-Genotyp-3-Patienten während der Rückfallperiode nach Absetzen der Therapie in klinischen Studien identifiziert. In Isolaten von Patienten mit solchen Mutationen wurden keine Veränderungen der phänotypischen Empfindlichkeit gegenüber Sofosbuvir oder Ribavirin gefunden. Zusätzlich wurden die S282R- und L320F-Mutationen durch Tiefensequenzierung während der Behandlung bei einem Patienten mit partiellem Ansprechen auf die Therapie vor der Transplantation bestimmt. Die klinische Relevanz dieser Daten ist unbekannt..

Einfluss von HCV-Grundpolymorphismen auf die Wirksamkeit der Behandlung. Bei der Analyse der Auswirkung von Grundlinienpolymorphismen auf das Behandlungsergebnis gab es keinen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen dem Vorhandensein einer Grundlinien-HCV-NS5B-Variante (S282T-Mutation) und der Wirksamkeit der Behandlung..

Kreuzwiderstand. HCV-Replikons, die die für die Sofosbuvir-Resistenz verantwortliche S282T-Mutation exprimieren, waren für andere Wirkstoffklassen zur Behandlung von Hepatitis C vollständig anfällig. Sofosbuvir behielt die Aktivität gegen Viren mit L159F- und L320F-Mutationen im NS5B-Polymerase-Gen bei, die mit Resistenz gegen andere Nucleosid-Inhibitoren assoziiert sind. Sofosbuvir behielt seine Aktivität gegen Mutationen, die mit Resistenz gegen andere direkte antivirale Arzneimittel mit unterschiedlichen Wirkmechanismen verbunden sind, wie Nicht-Nukleosid-NS5B-Polymerase-Inhibitoren, NS3-Protease-Inhibitoren und NS5A-Inhibitoren, vollständig bei.

Die Wirksamkeit von Sofosbuvir wurde in fünf Studien mit 1568 Patienten im Alter von 19 bis 77 Jahren mit chronischer Hepatitis C (CHC) untersucht, die durch Viren der Genotypen 1 bis 6 verursacht wurden.
Kinder. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Sofosbuvir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen. Keine Daten verfügbar.

Pharmakokinetik

Sofosbuvir ist eine Nukleotidsubstanz, die durch intensiven Stoffwechsel aktiviert wird. Ein in Hepatozyten gebildeter aktiver Metabolit wird im Blutplasma nicht nachgewiesen. Hauptmetabolit (> 90%), GS-331007, inaktiv.

Saugen. Nach oraler Verabreichung wurde Sofosbuvir schnell resorbiert und sein C.max im Blutplasma wurde unabhängig von der eingenommenen Dosis nach 0,5–2 Stunden erreicht. VONmax Ein inaktiver Metabolit (GS-331007) im Blutplasma wurde 2–4 Stunden nach Einnahme von Sofosbuvir erreicht. Nach den Ergebnissen der Populationsanalyse der pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit den HCV-Genotypen 1–6 wurden AUC-Werte ermittelt0-24 von Sofosbuvir und einem inaktiven Metaboliten (GS-331007) im Gleichgewicht betrugen 1010 bzw. 7200 ng · h / ml. Im Vergleich zu gesunden Freiwilligen AUC0-24 von Sofosbuvir und einem inaktiven Metaboliten (GS-331007) bei Patienten mit CHC war 57% höher bzw. 39% niedriger.

Die Einnahme einer Einzeldosis Sofosbuvir mit einer standardisierten fettreichen Diät verlangsamte die Absorptionsrate von Sofosbuvir. Die Vollständigkeit der Absorption von Sofosbuvir erhöhte sich um das 1,8-fache, während es einen leichten Effekt auf C gabmax. Eine fettreiche Nahrungsaufnahme hatte keinen Einfluss auf die Exposition gegenüber inaktiven Metaboliten (GS-331007)..

Verteilung. Sofosbuvir ist kein Substrat für Lebertransporter, einschließlich des organischen Anionentransferpolypeptids (OATP) 1B1 oder 1B3. Bei der aktiven Sekretion durch die Nierentubuli ist der inaktive Metabolit (GS-331007) weder ein Substrat noch ein Inhibitor von Nierentransportern, einschließlich organischer Anionentransporter (OAT) 1 oder 3 oder organischer Kationen (OCT) 2, multipler Arzneimittelresistenzproteine ​​(MRP2), P. -gp, Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) oder MATE1-Trägerprotein.

Sofosbuvir bindet ungefähr 85% an menschliche Plasmaproteine ​​(Ex-vivo-Daten), und die Bindung hängt nicht von seiner Konzentration im Bereich von 1–20 μg / ml ab. Der inaktive Metabolit (GS-331007) bindet minimal an menschliche Plasmaproteine. Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14 C-Sofosbuvir bei gesunden Probanden beträgt das Verhältnis der 14 C-Radioaktivität in Blut / Plasma ungefähr 0,7.

Stoffwechsel. Sofosbuvir wird in der Leber weitgehend metabolisiert, um ein pharmakologisch aktives Nucleosid (Uridin) -Analogon von Triphosphat (GS-461203) zu bilden. Der Stoffwechselweg der Aktivierung umfasst die sequentielle Hydrolyse des Moleküls mit Cathepsin A oder Carboxylesterase 1 und die Spaltung von Phosphoramidat durch Nucleotid-bindendes Protein 1 mit Histidin-Triaden (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung durch Pyrimidin-Nucleotid-Biosynthese. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung eines inaktiven (> 90%) Nucleosidmetaboliten, der nicht vollständig rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV aufweist. Sofosubvir und ein inaktiver Metabolit (GS-331007) sind weder Substrate noch Inhibitoren der UGT1A1- oder Cytochrom-Isoenzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6.

Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg 14C-Sofosbuvir betrug die systemische Exposition von Sofosbuvir und dem inaktiven Metaboliten (GS-331007) ungefähr 4 bzw.> 90% der systemischen Exposition des arzneimittelbezogenen Materials (Summe der AUC von Sofosbuvir und seiner um das Molekulargewicht korrigierten Metaboliten)..

Ausscheidung. Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg 14C-Sofosbuvir betrug die mittlere Gesamtelimination der radioaktiven Dosis mehr als 92%, wobei ungefähr 80, 14 und 2,5% über die Nieren, den Darm bzw. die Lunge ausgeschieden wurden. Der größte Teil der von den Nieren ausgeschiedenen Sofosbuvir-Dosis war ein inaktiver Metabolit (GS-331007) (78%), während 3,5% als Sofosbuvir ausgeschieden wurden. Diese Daten zeigen, dass die renale Clearance der Hauptausscheidungsweg des inaktiven Metaboliten (GS-331007) mit überwiegend aktiver Sekretion ist. Durchschnitt T.1/2 Sofosbuvir und ein inaktiver Metabolit (GS-331007) betragen 0,4 bzw. 27 Stunden.

Es wurde festgestellt, dass Sofosbuvir in Dosen von 200 bis 400 mg, die AUC von Sofosbuvir und der inaktive Metabolit (GS-331007) bei Einnahme auf leeren Magen nahezu proportional zur Dosis sind.

Spezielle Patientengruppen

Kinder. Pharmakokinetische Parameter von Sofosbuvir und inaktivem Metaboliten (GS-331007) bei Kindern wurden nicht ermittelt.

Ältere Patienten. Bei Patienten mit CHC wurde gezeigt, dass das Alter im Alter zwischen 19 und 75 Jahren keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Exposition von Sofosbuvir und einem inaktiven Metaboliten hatte (GS-331007). In klinischen Studien waren die Ansprechraten bei Patienten ab 65 Jahren und bei jüngeren Patienten ähnlich..

Geschlecht und Rasse. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in den Parametern der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und des inaktiven Metaboliten, abhängig vom Geschlecht und der Rasse der Patienten.

Nierenversagen Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (Cl-Kreatinin> 80 ml / min), die nicht mit HCV infiziert sind, mit Nierenversagen bei leichter, mittelschwerer und schwerer AUC0 - inf Sofosbuvir war 61%, 107% bzw. 171% höher und AUC0 - inf inaktiver Metabolit (GS-331007) - um 55, 88 bzw. 451%. Bei Patienten mit CNI versus Patienten mit normaler Nierenfunktion AUC0 - inf Sofosbuvir war 28% höher, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse eingenommen wurde, und 60% höher, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse eingenommen wurde. AUC0 - inf Inaktiver Metabolit (GS-331007) bei Patienten mit CNI konnte nicht zuverlässig bestimmt werden. Die Daten zeigen jedoch einen mindestens 10-fachen bzw. 20-fachen Anstieg der Exposition eines inaktiven Metaboliten (GS-331007) bei Patienten mit CNI, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor einer Hämodialysesitzung bzw. 1 Stunde nach einer Hämodialysesitzung eingenommen wird, verglichen mit Patienten mit normaler Funktion. Niere.

Der inaktive Hauptmetabolit (GS-331007) kann durch Hämodialyse wirksam entfernt werden (Clearance beträgt ca. 53%). Nach einer 4-stündigen Hämodialysesitzung werden ungefähr 18% der eingenommenen Dosis eliminiert. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Niereninsuffizienz ist keine Dosisänderung erforderlich. Die Sicherheit von Sofosbuvir wurde bei Patienten mit schwerem Nierenversagen und Nierenversagen im Endstadium nicht bewertet (siehe "Gegenanzeigen")..

Leberversagen. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion AUC0-24 Sofosbuvir war 126% und 143% höher bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung und AUC0-24 inaktiver Metabolit (GS-331007) - um 18 bzw. 9%. Die Populationsanalyse der pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit CHC zeigte, dass die Zirrhose keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Exposition von Sofosbuvir und dem inaktiven Metaboliten hatte (GS-331007). Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Änderung der Sofosbuvir-Dosis nicht empfohlen.

Das Verhältnis von Pharmakokinetik / Pharmakodynamik. Es wurde gezeigt, dass die Wirksamkeit der Behandlung in Form einer schnellen virologischen Reaktion mit dem Ausmaß der Exposition gegenüber Sofosbuvir und einem inaktiven Metaboliten (GS-331007) korreliert. Keiner dieser Parameter ist jedoch der wichtigste Ersatzmarker für die Beurteilung der Wirksamkeit (CB012) bei Verwendung einer therapeutischen Dosis von 400 mg.

Pharmakodynamik

Elektrophysiologie des Herzens. Die Wirkung von Sofosbuvir 400 und 1200 mg (3-fach empfohlen) auf das QTc-Intervall wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten und aktiven 4-stufigen Crossover-Kontrollstudie (Moxifloxacin 400 mg) unter Verwendung von Einzeldosen bei 59 gesunden Probanden bewertet. Bei einer Dosis, die dreimal so hoch ist wie die empfohlene Höchstdosis, hatte Sofosbuvir keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Verlängerung des QTc-Intervalls..

Pharmakokinetik

Absorption. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir und seinem ständig zirkulierenden Metaboliten (GS-331007) wurden bei gesunden erwachsenen Freiwilligen und Patienten mit CHC untersucht. Nach oraler Verabreichung von Sofosbuvir C.max wurde unabhängig von der Dosis innerhalb von ca. 0,5–2 Stunden erreicht. C.max GS-331007 wurde innerhalb von 2 bis 4 Stunden nach der Anwendung beobachtet. Laut populationspharmakokinetischer Analyse wurden bei Patienten mit den HCV-Genotypen 1–6, die gleichzeitig Ribavirin erhielten (mit oder ohne Peginterferon), geometrische Mittelwerte im Gleichgewichtsstadium AUC0-24 waren 969 (N = 838) und 6790 ng · h / ml für Sofosbuvir bzw. GS-331007 (N = 1695). Im Vergleich zu gesunden Freiwilligen, die Sofosbuvir als Monotherapie erhalten (N = 272), bei HCV-infizierten Patienten AUC0-24 Sofosbuvir war 60% höher und die AUC0-24 GS-331007 - jeweils 39% niedriger. Die AUCs von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 bis 1200 mg ungefähr dosisproportional.

Der Einfluss von Lebensmitteln. Die Anwendung einer Einzeldosis Sofosbuvir zur gleichen Zeit wie eine fettreiche Mahlzeit hatte keinen signifikanten Einfluss auf C.max und AUC0 - inf Sofosbuvir. Die Exposition von GS-331007 war unabhängig von der Aufnahme von fettreichen Nahrungsmitteln. Somit kann Sofosbuvir mit oder ohne Nahrung verwendet werden..

Verteilung. Ungefähr 61–65% des Sophosbuvir binden an humane Plasmaproteine, und diese Bindung ist unabhängig von der Konzentration im Bereich von 1–20 μg / ml. Die Bindung von GS-331007 an humane Plasmaproteine ​​war minimal. Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14 C-Sofosbuvir bei gesunden Probanden betrug das Plasma-Blut-Verhältnis für radioaktiv markiertes 14 C-Sofosbuvir ungefähr 0,7.

Stoffwechsel. Sofosbuvir wird in der Leber weitgehend metabolisiert, um das pharmakologisch aktive Triphosphat-Nucleosid-Analogon GS-461203 zu bilden. Der metabolische Aktivierungsweg umfasst die sequentielle Hydrolyse der Carboxylgruppe des Esterfragments, katalysiert durch menschliches Cathepsin A oder Carboxylesterase, und die Spaltung von Phosphoramidat durch Nucleotid-bindendes Protein 1 mit Histidin-Triaden (HINT1), gefolgt von Phosphorylierung durch den Pyrimidin-Nucleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nucleosidmetaboliten GS-331007, der nicht effektiv rephosphoryliert werden kann und in vitro nicht gegen HCV wirksam ist.

Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14C-Sofosbuvir betrug die systemische Exposition (die um das Molekulargewicht von Sofosbuvir und all seinen Metaboliten korrigierte AUC) von Sofosbuvir und GS-331007 ungefähr 4 und> 90% der Radioaktivität aller Metaboliten und unveränderten Sofosbuvirs.

Beseitigung. Nach einer Einzeldosis von 400 mg 14C-Sofosbuvir betrug die durchschnittliche Dosiswiederherstellung> 92%, inkl. im Urin, im Kot und in der ausgeatmeten Luft ca. 80, 14 bzw. 2,5%. Der Hauptteil der im Urin gefundenen Dosis war GS-331007 (78%), während unverändertes Sofosbuvir 3,5% betrug. Diese Daten legen nahe, dass die renale Clearance der primäre Eliminationsweg für GS-331007 ist. Durchschnittliches Terminal T.1/2 Sofosbuvir und GS-331007 betrugen 0,4 bzw. 27 Stunden.

Spezielle Patientengruppen

Rennen. Laut populationspharmakokinetischer Analyse hatte die Zugehörigkeit zu einer bestimmten Rasse bei mit HCV infizierten Personen keinen signifikanten klinischen Effekt auf die Exposition von Sofosbuvir und GS-331007.

Fußboden. Es gab keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Sofosbuvir und GS-331007 bei Männern und Frauen.

Kinder. Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei Kindern wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten. Laut populationspharmakokinetischer Analyse gab es bei mit HCV infizierten Probanden im Alter von 19 bis 75 Jahren keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Exposition von Sofosbuvir und GS-331007.

Nierenversagen Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir wurde an nicht mit HCV infizierten Personen mit leichtem (GFR 50-2), mittelschwerem (GFR 30-2), schwerem (GFR 2) und terminalem (Hämodialyse) Stadium des Nierenversagens nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (GFR> 80 ml / min / 1,73 m 2), AUC0 - inf Sofosbuvir bei Patienten mit leichter, mittelschwerer und schwerer Nierenfunktionsstörung war 61%, 107% und 171% höher und die AUC0 - inf GS-331007 - 55, 88 bzw. 451% mehr. Bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion, AUC0 - inf Sofosbuvir und GS-331007 waren 28 und 1280% höher, wenn sie 1 Stunde vor der Hämodialyse eingenommen wurden, und 60 und 2070% höher, wenn sie 1 Stunde nach der Hämodialyse eingenommen wurden. Eine 4-stündige Hämodialysesitzung entfernte ungefähr 18% der eingenommenen Dosis. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit von Sofosbuvir bei Patienten mit schwerer Nierenerkrankung oder Nierenerkrankung im Endstadium wurde nicht nachgewiesen, und es gibt keine Dosierungsempfehlungen für diese Patientenpopulationen..

Leberversagen. Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir wurde nach 7-tägiger Verabreichung in einer Dosis von 400 mg bei HCV-infizierten Personen mit mittelschwerer bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Grade B und C) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion AUC0-24 Sofosbuvir war bei mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung um 126% bzw. 143% höher, während diese Zahl bei GS-331007 um 18% bzw. 9% höher war. Laut populationspharmakokinetischer Analyse hatte die Zirrhose bei HCV-infizierten Personen keinen klinisch signifikanten Einfluss auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007. Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung von Sofosbuvir nicht empfohlen..

Anwendung der Substanz Sofosbuvir

Behandlung der chronischen Hepatitis C bei erwachsenen Patienten in Kombination mit anderen Arzneimitteln.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Sofosbuvir, Schwangerschaft, Kinder unter 18 Jahren (Wirksamkeit und Sicherheit wurden nicht nachgewiesen), schweres Nierenversagen (Cl-Kreatinin P-gp (z. B. Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Oxcarbazepin)).

Nutzungsbeschränkungen

Patienten mit den HCV-Genotypen 1, 4, 5 und 6, die zuvor eine antivirale Therapie erhalten hatten, insbesondere in Fällen, in denen ein oder mehrere Faktoren historisch mit einer geringen Ansprechrate auf die Interferonbehandlung verbunden waren (fortgeschrittene Leberfibrose / Leberzirrhose, eine anfänglich hohe Konzentration des Virus), Negroide Rasse, Vorhandensein eines Nicht-CC-Allels des Genotyps IL28B); Patienten, die gleichzeitig andere antivirale Medikamente zur Behandlung von Hepatitis C einnehmen (z. B. Telaprevir oder Boceprevir); Patienten, die eine Kombination aus Sofosbuvir und Daclatasvir vor dem Hintergrund einer gleichzeitigen Therapie mit Amiodaron erhalten.

Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit

Es liegen keine ausreichenden Daten (weniger als 300 Schwangerschaftsergebnisse) zur Anwendung von Sofosbuvir während der Schwangerschaft vor. Vermeiden Sie die Verwendung von Sofosbuvir während der Schwangerschaft.

Die Ergebnisse präklinischer Studien zeigten keine direkte oder indirekte Reproduktionstoxizität von Sofosbuvir. Die Verwendung von Maximaldosen bei Ratten und Kaninchen zeigte keinen Einfluss auf die intrauterine Entwicklung des Fetus. Es ist jedoch unmöglich, die Wirkung der Grenzkonzentrationen von Sofosbuvir bei Tieren vollständig zu bewerten und sie mit der Wirkung der empfohlenen klinischen Dosen beim Menschen in Beziehung zu setzen..

Die Verwendung von Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa / Ribavirin. Wenn Ribavirin gleichzeitig mit Sofosbuvir angewendet wird, gelten Kontraindikationen für die Anwendung von Ribavirin während der Schwangerschaft (siehe Anweisungen zur Anwendung von Ribavirin). In Fällen, in denen Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa / Ribavirin angewendet wird, müssen alle erforderlichen Maßnahmen getroffen werden, um eine Schwangerschaft bei Patienten und Partnern von Patienten zu verhindern. Bei allen Versuchstieren wurden bei Verwendung von Ribavirin ausgeprägte teratogene und / oder embryogene Wirkungen festgestellt (siehe "Vorsichtsmaßnahmen"). Frauen mit erhaltenem Geburtspotential oder ihre Partner sollten während und nach der Behandlung für den erforderlichen Zeitraum wirksame Verhütungsmethoden anwenden, gemäß den Empfehlungen für die Anwendung von Ribavirin (siehe Anweisungen zur Anwendung von Ribavirin)..

Es ist nicht bekannt, ob Sofosbuvir und seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen, obwohl präklinische Studien die Ausscheidung von Metaboliten in die Muttermilch nachgewiesen haben.

Da das Risiko für den Fötus / das Neugeborene nicht ausgeschlossen werden kann, sollte Sofosbuvir während des Stillens nicht angewendet werden.

Einfluss auf die Fortpflanzungsfunktion. Es liegen keine Daten zur Wirkung von Sofosbuvir auf die menschliche Fortpflanzungsfunktion vor. In Tierversuchen wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfunktion festgestellt.

Nebenwirkungen der Substanz Sofosbuvir

Übersicht über das Sicherheitsprofil

Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), über die in klinischen Studien berichtet wurde, stimmten mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Ribavirin und Peginterferon alfa überein, ohne die Häufigkeit oder Schwere der erwarteten UAW zu erhöhen.

Aufgrund der Entwicklung von UAW wurde die Behandlung von 1,4% der Patienten, die Placebo erhielten, 0,5% der Patienten, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, 0% der Patienten, die 16 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielten, und 11,1% der Patienten abgebrochen. die 24 Wochen lang Peginterferon alfa + Ribavirin erhielten, und 2,4% der Patienten, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin erhielten.

Sofosbuvir wurde hauptsächlich in Kombination mit Ribavirin mit oder ohne Peginterferon alfa untersucht. Vor dem Hintergrund dieser Kombinationstherapie wurden keine für Sophosbuvir spezifischen UAW identifiziert. Die häufigsten UAW bei Patienten, die mit Sofosbuvir und Ribavirin oder Sofosbuvir, Ribavirin und Peginterferon alfa behandelt wurden, waren Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit und Schlaflosigkeit.

Nachfolgend sind UAW aufgeführt, die mit Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Sofosbuvir in Kombination mit Peginterferon alfa und Ribavirin identifiziert wurden. UAW werden nach System- und Organklasse und Häufigkeit des Auftretens gruppiert. Die Häufigkeit von Nebenwirkungen wurde gemäß der folgenden Abstufung bestimmt: sehr oft (≥ 1/10); häufig (≥1 / 100, Medikamente, die die Herzfrequenz verlangsamen (siehe "Interaktion" und "Vorsichtsmaßnahmen").

Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden an anderer Stelle in dieser Beschreibung beschrieben:

- schwere symptomatische Bradykardie in Verbindung mit Amiodaron und anderen antiviralen Mitteln zur Behandlung von direktem HCV (siehe VORSICHTSMASSNAHMEN).

Ergebnisse klinischer Studien

Da klinische Studien unter anderen Bedingungen durchgeführt werden, ist die Häufigkeit der in diesen Studien beobachteten Nebenwirkungen möglicherweise nicht die gleiche wie in anderen Studien und in der klinischen Praxis..

Wenn Sie Sofosbuvir mit Ribavirin oder einer Kombination aus Peginterferon alfa + Ribavirin verwenden, finden Sie eine Beschreibung der mit ihrer Anwendung verbundenen Nebenwirkungen in den entsprechenden Anweisungen zur Verwendung dieser Arzneimittel.

Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir basiert auf einem Datenpool aus einer klinischen Phase-3-Studie (sowohl kontrolliert als auch unkontrolliert), die Folgendes umfasste:

- 650 Teilnehmer, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin in Kombinationstherapie erhielten;

- 250 Teilnehmer, die 24 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin in Kombinationstherapie erhielten;

- 327 Teilnehmer, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin in Kombinationstherapie erhielten;

- 243 Teilnehmer, die 24 Wochen lang Peginterferon + Ribavirin erhielten;

- 71 Teilnehmer, die 12 Wochen lang ein Placebo erhielten.

Der Anteil der Teilnehmer, die aufgrund von Nebenwirkungen gezwungen waren, die Behandlung abzubrechen, betrug 4% in der Placebogruppe, 1% in der Gruppe, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin erhielt, 11% in der Gruppe, die Peginterferon alfa + Ribavirin 24 Wochen lang erhielt, und 2% in der Gruppe, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin erhielt.

Nachfolgend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, die bei mindestens 15% der Teilnehmer an den oben beschriebenen klinischen Phase-3-Studien beobachtet wurden. Die sequenzielle Auflistung dient zur leichteren Bezugnahme. Ein direkter Vergleich der Testergebnisse wurde aufgrund unterschiedlicher Konstruktionen nicht durchgeführt.

Bei Verwendung einer Kombination aus Sofosbuvir + Ribavirin wurden die häufigsten (≥ 20%) Nebenwirkungen wie erhöhte Müdigkeit und Kopfschmerzen beobachtet. bei Verwendung der Kombination von Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin - erhöhte Müdigkeit, Kopfschmerzen, Übelkeit, Schlaflosigkeit und Anämie.

Nebenwirkungen (alle Schweregrade, unabhängig von der Kausalität) wurden bei ≥ 15% der Teilnehmer mit HCV in einer der Studiengruppen berichtet (Inzidenz wird in Prozent in der folgenden Reihenfolge angegeben: Placebo (12 Wochen, N = 71), Sofosbuvir + Ribavirin 1 (12 Wochen, N = 650), Sofosbuvir + Ribavirin 1 (24 Wochen, N = 250), Peginterferon alfa + Ribavirin 2 (24 Wochen, N = 243) und Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin 1 (12 Wochen, N = 327) )

Erhöhte Müdigkeit: 24, 38, 30, 55 und 59%.

Kopfschmerzen: 20, 24, 30, 44 und 36%.

Übelkeit: 18, 22, 13, 29 und 34%.

Schlaflosigkeit: 4, 15, 16, 29 und 25%.

Juckreiz: 8, 11, 27, 17 und 17%.

Anämie: 0, 10, 6, 12 und 21%.

Asthenie: 3, 6, 21, 3 und 5%.

Hautausschlag: 8, 8, 9, 18 und 18%.

Verminderter Appetit: 10, 6, 6, 18 und 18%.

Schüttelfrost: 1, 2, 2, 18 und 17%.

Grippeähnliches Syndrom: 3, 3, 6, 18 und 16%.

Fieber: 0, 4, 4, 14 und 18%.

Durchfall: 6, 9, 12, 17 und 12%.

Neutropenie: 0, 1 Patienten erhielten eine gewichtsangepasste Dosis Ribavirin (1000 mg / Tag bei Körpergewicht 2 Patienten erhielten 800 mg / Tag Ribavirin unabhängig vom Körpergewicht.

In den Sofosbuvir-Gruppen waren die meisten der oben aufgeführten Nebenwirkungen mit Ausnahme von Anämie und Neutropenie Grad 1.

Nebenwirkungen, die in klinischen Studien mit der Häufigkeit von Arzneimitteln beobachtet wurden.

Hämatologische Wirkungen. Panzytopenie (insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Peginterferon alfa erhalten).

Psychische Störungen. schwere Depression (insbesondere bei Patienten mit psychischen Erkrankungen in der Vorgeschichte), einschließlich Suizidgedanken und Suizid.

Abweichungen der Laborparameter. Änderungen der einzelnen hämatologischen Parameter sind nachstehend aufgeführt. Die sequentielle Auflistung dient der leichteren Bezugnahme, und aufgrund von Unterschieden im Design wurde kein direkter Vergleich der Testergebnisse durchgeführt. Die Inzidenz wird in Prozent in der folgenden Reihenfolge angegeben: Placebo (12 Wochen, N = 71), Sofosbuvir + Ribavirin 1 (12 Wochen, N = 647), Sofosbuvir + Ribavirin 1 (24 Wochen, N = 250), Peginterferon alfa + Ribavirin 2 (24 Wochen, N = 242) und Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin 1 (12 Wochen, N = 327).

Hb 9 / l - 1,9 / l - 0,9 / l - 3,9 / l - 0, 0, 0, 0 und 0%.

1 Die Patienten erhielten eine an das Körpergewicht angepasste Ribavirin-Dosis (1000 mg / Tag bei Körpergewicht). 2 Die Patienten erhielten unabhängig vom Körpergewicht 800 mg / Tag Ribavirin.

Erhöhte Bilirubinkonzentration

Ein Anstieg der Gesamtbilirubinkonzentration> 2,5 × ULN wurde bei keinem Teilnehmer der Gruppe, die 12 Wochen lang Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin erhielt, beobachtet und bei 1, 3 und 3% der Teilnehmer in den Gruppen, die Peginterferon alfa + Ribavirin in erhielten für 24 Wochen Sofosbuvir + Ribavirin für 12 Wochen bzw. Sofosbuvir + Ribavirin für 24 Wochen. Der Bilirubinspiegel erreichte in den ersten 1–2 Wochen der Behandlung ein Maximum und nahm anschließend ab und kehrte in der 4. Woche nach Absetzen der Behandlung auf den ursprünglichen Wert zurück. Eine Erhöhung der Bilirubinkonzentration war nicht mit einer Erhöhung der Transaminase-Spiegel verbunden..

Erhöhte Konzentration an Kreatinkinase

Die Kreatinkinase wurde in den klinischen Studien FISSION und NEUTRINO untersucht. Einige Fälle eines asymptomatischen Anstiegs des Kreatinkinase-Spiegels ≥ 10 × ULN wurden in weniger als 1 beobachtet; 1% und 2% der Teilnehmer in den Gruppen erhielten 24 Wochen lang Peginterferon alfa + Ribavirin, 12 Wochen lang Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin und 12 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin.

Erhöhte Lipase-Spiegel

Einige Fälle eines asymptomatischen Anstiegs der Lipase-Spiegel> 3 × ULN wurden in weniger als 1 beobachtet; 2; 2% und 2% der Teilnehmer in den Gruppen erhielten 12 Wochen lang Sofosbuvir + Peginterferon alfa + Ribavirin, 12 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin, 24 Wochen lang Sofosbuvir + Ribavirin und 24 Wochen lang Peginterferon alfa + Ribavirin.

Patienten mit HCV- und HIV-1-Koinfektion

Sofosbuvir wurde in Kombination mit Ribavirin bei 223 Patienten mit HCV- und HIV-1-Koinfektion angewendet. Das Sicherheitsprofil von Sofosbuvir bei koinfizierten Patienten war ähnlich dem bei Patienten mit HCV allein beobachteten. Dreißig von 32 (94%) Patienten, die Atazanavir als Bestandteil der antiretroviralen Therapie erhielten, zeigten einen Anstieg der Gesamtbilirubinkonzentration (Schweregrad 3 oder 4). Keiner dieser Patienten hatte einen gleichzeitigen Anstieg der Transaminase-Spiegel. Bei Patienten, die kein Atazanavir erhielten, wurde bei 2 (1,5%) Personen ein Anstieg der Gesamtbilirubinkonzentration auf den 3. oder 4. Schweregrad beobachtet, was der Häufigkeit dieser in der 3. Phase der klinischen Studie der Kombination beobachteten Nebenwirkung ähnlich war Sofosbuvir + Ribavirin bei Patienten mit HCV allein.

Beobachtungen nach dem Inverkehrbringen

In der Zeit nach der Zulassung von Sofosbuvir zur medizinischen Verwendung wurden die folgenden Nebenwirkungen festgestellt. Da diese Daten auf freiwilliger Basis von einer Population unbekannter Größe stammen, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit realistisch einzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen..

Herzerkrankungen. Fälle von schwerer symptomatischer Bradykardie wurden bei Patienten berichtet, die Amiodaron einnahmen und die Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit anderen antiviralen Mitteln zur Behandlung von direktem HCV begonnen hatten (siehe "Vorsichtsmaßnahmen" und "Wechselwirkungen")..

Interaktion

Sofosbuvir ist ein Substrat für den P-gp- und BCRP-Transporter, sein inaktiver Metabolit (GS-331007) dagegen nicht. Medikamente - starke Induktoren von P-gp im Darm (z. B. Rifampicin, Johanniskraut, Carbamazepin und Phenytoin) - können die Plasmakonzentration von Sofosbuvir senken und zu einer Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit führen. Daher sollten sie nicht gleichzeitig mit Sofosbuvir angewendet werden (siehe "Gegenanzeigen" und "Maßnahmen") Vorsichtsmaßnahmen "). Die kombinierte Anwendung von Sofosbuvir mit Arzneimitteln, die P-gp und / oder BCRP hemmen, kann die Plasmakonzentration von Sofosbuvir erhöhen, ohne gleichzeitig die Konzentration des inaktiven Metaboliten zu erhöhen (GS-331007). Somit kann Sofosbuvir gleichzeitig mit P-gp- und / oder BCRP-Inhibitoren verwendet werden.

Sofosbuvir und ein inaktiver Metabolit (GS-331007) sind keine Inhibitoren von P-gp und BCRP, daher ist eine Zunahme der Exposition von Arzneimitteln, die Substrate dieser Vektoren sind, nicht zu erwarten.

Die intrazelluläre Aktivierung des Sofosbuvir-Metabolismus wird durch Hydrolase mit geringer Affinität und hoher Aktivität sowie durch die Wege der Nukleotidphosphorylierung vermittelt, die durch die kombinierte Verwendung anderer Arzneimittel praktisch nicht beeinflusst werden..

Andere Wechselwirkungen

Nachfolgend finden Sie Informationen zu Arzneimittelwechselwirkungen von Sofosbuvir mit Begleitmedikamenten (Fälle, in denen 90% CI das Verhältnis des geometrischen Mittelwerts der kleinsten Quadrate, GLSM, ist) für die Parameter AUC, C.max und CMindest wurde gegenüber den vorgegebenen Äquivalenzgrenzen nicht geändert, erhöht oder verringert). Die Liste der enthaltenen verwandten Medikamente ist unvollständig.

Das durchschnittliche Verhältnis (90% CI) der pharmakokinetischen Parameter von Begleitmedikamenten, die mit / ohne Sofosbuvir verwendet wurden, und das durchschnittliche Verhältnis der pharmakokinetischen Parameter von Sofosbuvir und GS-331007 mit / ohne Begleitmedikamente wurden bewertet. Keine Wirkung - 1.

Alle Interaktionsstudien wurden an gesunden Freiwilligen durchgeführt..

Modafinil (analeptisch): Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Eine Abnahme der Konzentration von Sofosbuvir und GS-331007 wird erwartet. Die therapeutische Wirksamkeit von Sofosbuvir kann abnehmen. Diese Kombination wird nicht empfohlen..

Amiodaron (antiarrhythmisch): Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Die Verwendung von Amiodaron ist nur ohne alternative Therapien zulässig. Bei Verwendung von Amiodaron in Kombination mit einer Kombination aus Sofosbuvir und Daclatasvir wird eine besonders sorgfältige Überwachung empfohlen (siehe "Nebenwirkungen" und "Vorsichtsmaßnahmen")..

Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Oxcarbazepin (Antikonvulsiva): Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Eine Abnahme der Konzentration von Sofosbuvir und GS-331007 wird erwartet. Eine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit von Sofosbuvir ist in Kombination mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Oxcarbazepin möglich. Sofasbuvir sollte nicht in Kombination mit Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital oder Oxcarbazepin angewendet werden, die potente intestinale P-gp-Induktoren sind.

Rifabutin, Rifampicin, Rifapentin (Ansamycine): Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Eine Abnahme der Konzentration von Sofosbuvir und GS-331007 wird erwartet. Eine Verringerung der therapeutischen Wirksamkeit von Sofosbuvir ist in Kombination mit Rifabutin oder Rifapentin möglich. Diese Kombination wird nicht empfohlen. Sofasbuvir sollte nicht zusammen mit Rifampicin, einem wirksamen P-gp-Induktor im Darm, angewendet werden.

Johanniskraut (Hypericum perforatum): Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Eine Abnahme der Konzentration von Sofosbuvir und GS-331007 wird erwartet. Verwenden Sie Sofosbuvir nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Johanniskraut enthalten, einen starken Induktor von P-gp im Darm.

Boceprevir, Telaprevir (HCV-Proteasehemmer): Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. In Kombination mit Telaprevir wird eine Erhöhung der Sofosbuvir-Konzentration erwartet. Eine Änderung der Sofosbuvir-Konzentration in Kombination mit Boceprevir und eine Änderung der GS-31007-Konzentration in Kombination mit Telaprevir oder Boceprevir sind nicht zu erwarten. Es liegen keine Daten zu Arzneimittelwechselwirkungen von Sofosbuvir mit Boceprevir oder Telaprevir vor.

Methadon (narkotisches Analgetikum), Erhaltungstherapie von 30 bis 130 mg / Tag (70-143% Äquivalenzgrenze). Bei Verwendung von Sofosbuvir mit Methadon ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Methadon erforderlich.

- R-Methadon. Keine Änderung C.max - 0,99 (0,85; 1,16), AUC - 1,01 (0,85; 1,21), C.Mindest - 0,94 (0,77; 1,14).

- S-Methadon. Keine Änderung C.max - 0,95 (0,79; 1,13), AUC - 0,95 (0,77; 1,17), C.Mindest - 0,95 (0,74; 1,22).

- Sofosbuvir (Vergleich basierend auf historischer Kontrolle). Verringern Sie C.max - 0,95 (0,68; 1,33), Anstieg der AUC - 1,3 (1; 1,69), C.Mindest - keine Daten verfügbar.

- GS-331007 (Vergleich basierend auf historischer Kontrolle). Verringern Sie C.max - 0,73 (0,65; 0,83), keine Änderungen der AUC - 1,04 (0,89; 1,22), C.Mindest - keine Daten verfügbar.

Immunsuppressiva (Bioäquivalenzgrenze 80-125%)

Cyclosporin 600 mg Einzeldosis. Bei Verwendung von Sofosbuvir mit Cyclosporin ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Cyclosporin erforderlich.

- Cyclosporin. Keine Änderung C.max - 1,06 (0,94; 1,18), AUC - 0,98 (0,85; 1,14), C.Mindest - keine Daten verfügbar.

- Sofosbuvir. Erhöhen Sie C.max - 2,54 (1,87; 3,45), Anstieg der AUC - 4,53 (3,26; 6,3), C.Mindest - keine Daten verfügbar.

- GS-331007. Verringern Sie C.max - 0,6 (0,53; 0,69), keine Änderungen der AUC - 1,04 (0,9; 1,2), C.Mindest - keine Daten verfügbar.

Tacrolimus 5 mg Einzeldosis. Bei Anwendung von Sofosbuvir mit Tacrolimus ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Tacrolimus erforderlich.

- Tacrolimus. Verringern Sie C.max - 0,73 (0,59; 0,9), keine Änderungen der AUC - 1,09 (0,84; 1,4), C.Mindest - keine Daten verfügbar.

- Sofosbuvir. Verringern Sie C.max - 0,97 (0,65; 1,43), Anstieg der AUC - 1,13 (0,81; 1,57), C.Mindest - keine Daten verfügbar.

- GS-331007. Keine Änderung C.max - 0,97 (0,83; 1,14), keine Änderungen der AUC - 1 (0,87; 1,13), C.Mindest - keine Daten verfügbar.

Antivirale Medikamente zur HIV-Behandlung - Inhibitoren der reversen Transkriptase (Äquivalenzgrenze 70-143%)

Efavirenz 600 mg einmal täglich (als Atripla). Bei Anwendung von Sofosbuvir mit Efavirenz ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Efavirenz erforderlich.

- Efavirenz. Keine Änderung C.max - 0,95 (0,85; 1,06), AUC - 0,96 (0,91; 1,03), C.Mindest - 0,96 (0,93; 0,98).

- Sofosbuvir. Verringern Sie C.max - 0,81 (0,6; 1,1), keine Änderungen der AUC - 0,94 (0,76; 1,16), C.Mindest - keine Daten verfügbar.

- GS-331007. Verringern Sie C.max - 0,77 (0,7; 0,84), keine Änderungen der AUC - 0,84 (0,76; 0,92), C.Mindest - keine Daten verfügbar.

Emtricitabin 200 mg einmal täglich. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und Emtricitabin ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Emtricitabin erforderlich.

- Emtricitabin. Keine Änderung C.max - 0,97 (0,88; 1,07), AUC - 0,99 (0,94; 1,05), C.Mindest - 1,04 (0,98; 1,11).

- Sofosbuvir. Verringern Sie C.max - 0,81 (0,6; 1,1), keine Änderungen der AUC - 0,94 (0,76; 1,16), C.Mindest - keine Daten verfügbar.

- GS-331007. Verringern Sie C.max - 0,77 (0,7; 0,84), keine Änderungen der AUC - 0,84 (0,76; 0,92), C.Mindest - keine Daten verfügbar.

Tenofovir 300 mg einmal täglich. Bei Verwendung von Sofosbuvir mit Tenofovir ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Tenofovir erforderlich.

- Tenofovir. Erhöhen Sie C.max - 1,25 (1,08; 1,45), keine Änderungen der AUC - 0,98 (0,91; 1,05), C.Mindest - 0,99 (0,91; 1,07).

- Sofosbuvir. Verringern Sie C.max - 0,81 (0,6; 1,1), keine Änderungen der AUC - 0,94 (0,76; 1,16), C.Mindest - keine Daten verfügbar.

- GS-331007. Verringern Sie C.max - 0,77 (0,7; 0,84), keine Änderungen der AUC - 0,84 (0,76; 0,92), C.Mindest - keine Daten verfügbar.

Rilpivirin, 25 mg einmal täglich. Bei Anwendung von Sofosbuvir mit Rilpivirin ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Rilpivirin erforderlich.

- Rilpivirin. Keine Änderung C.max - 1,05 (0,97; 1,15), AUC - 1,06 (1,02; 1,09), C.Mindest - 0,99 (0,94; 1,04).

- Sofosbuvir. Erhöhen Sie C.max - 1,21 (0,9; 1,62), keine Änderungen der AUC - 1,09 (0,94; 1,27), C.Mindest - keine Daten verfügbar.

- GS-331007. Keine Änderung C.max - 1,06 (0,99; 1,14), AUC - 1,01 (0,97; 1,04); C.Mindest - keine Daten verfügbar.

Antivirale Medikamente zur HIV-Behandlung - HIV-Proteasehemmer (Äquivalenzgrenze 70-143%)

Darunavir einmal täglich mit 800/100 mg Ritonavir angereichert. Bei Verwendung von Sofosbuvir mit Darunavir ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Darunavir (verstärkt mit Ritonavir) erforderlich.

- Darunavir. Keine Änderung C.max - 0,97 (0,94; 1,01), AUC - 0,97 (0,94; 1), C.Mindest - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Erhöhen Sie C.max - 1,45 (1,1; 1,92), AUC - 1,24 (1,12; 1,59); C.Mindest - keine Daten verfügbar.

- GS-331007. Keine Änderung C.max - 0,97 (0,9; 1,05), AUC - 1,24 (1,18; 1,3); C.Mindest - keine Daten verfügbar.

Antivirale Medikamente zur Behandlung von HIV-Integrase-Inhibitoren (Äquivalenzgrenze 70-143%)

Raltegravir 400 mg einmal täglich. Wenn Sofosbuvir zusammen mit Raltegravir angewendet wird, ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Raltegravir erforderlich.

- Raltegravir. Verringern Sie C.max - 0,57 (0,44; 0,75), AUC - 0,73 (0,59; 0,91), C.Mindest - 0,86 (0,78; 0,96).

- Sofosbuvir. Keine Änderung C.max - 0,87 (0,71; 1,08), AUC - 0,95 (0,82; 1,09); C.Mindest - keine Daten verfügbar.

- GS-331007. Keine Änderung C.max - 1,09 (0,99; 1,2), AUC - 1,03 (0,97; 1,08); C.Mindest - keine Daten verfügbar.

Orale Kontrazeptiva

Norgestimat / Ethinylestradiol. Bei gleichzeitiger Anwendung von Sofosbuvir und Norgestimat / Ethinylestradiol ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir oder Norgestimat / Ethinylestradiol erforderlich.

Potenziell signifikante Arzneimittelwechselwirkungen

Sofosbuvir ist ein Substrat für P-gp und BCRP, sein Hauptmetabolit CS331007 jedoch nicht. Medikamente, die P-gp im Darm induzieren (z. B. Rifampicin oder St..

Die Informationen zu möglichen Arzneimittelwechselwirkungen von Sophosbuvir sind nachstehend zusammengefasst. Die Liste der Arzneimittel ist unvollständig (siehe "Vorsichtsmaßnahmen")..

Amiodaron (Antiarrhythmikum). Die Wirkung auf die Konzentration von Amiodaron und Sophosbuvir ist unbekannt. Die kombinierte Anwendung von Amiodaron mit Sofosbuvir in Kombination mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln kann zu schwerer symptomatischer Bradykardie führen. Der Mechanismus dieser Aktion ist unbekannt. Die kombinierte Anwendung von Amiodaron mit Sofosbuvir in Kombination mit anderen direkt wirkenden antiviralen Mitteln wird nicht empfohlen. Wenn eine solche gemeinsame Anwendung erforderlich ist, wird eine Herzüberwachung empfohlen (siehe "Vorsichtsmaßnahmen" und "Nebenwirkungen")..

Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital, Oxcarbazepin (Antikonvulsiva). Die Konzentration von Sophosbuvir und CS331007 im Blutplasma nimmt ab. Es wird angenommen, dass die kombinierte Anwendung von Sofosbuvir mit Carbamazepin, Finitoin, Phenobarbital oder Oxcarbazepin zu einer Verringerung der therapeutischen Wirkung von Sofosbuvir führt. Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen.

Rifabutin, Rifampicin, Rifapentin (antimykobakterielle Arzneimittel). Die Konzentration von Sophosbuvir und CS331007 im Blutplasma nimmt ab. Es wird angenommen, dass die kombinierte Anwendung von Sofosbuvir mit Rifabutin oder Rifapentin zu einer Verringerung der therapeutischen Wirkung von Sofosbuvir führt. Eine kombinierte Anwendung wird nicht empfohlen. Die kombinierte Anwendung von Sofosbuvir mit Rifampicin, einem Induktor von P-gp im Darm, wird nicht empfohlen (siehe "Vorsichtsmaßnahmen")..

Johanniskraut (Hypericum perforatum) (Kräutermedizin). Die Konzentration von Sophosbuvir und CS331007 im Blutplasma nimmt ab. Die kombinierte Anwendung von Sofosbuvir und Johanniskraut, einem Induktor von P-gp im Darm, wird nicht empfohlen.

Tipranavir / Ritonavir (HIV-Proteasehemmer). Die Konzentration von Sophosbuvir und CS331007 im Blutplasma nimmt ab. Es wird angenommen, dass die kombinierte Anwendung von Sofosbuvir mit Tipranavir / Ritonavir zu einer Verringerung der therapeutischen Wirkung von Sofosbuvir führt. Eine gemeinsame Anwendung wird nicht empfohlen.

Arzneimittel, die keine klinisch signifikanten Wechselwirkungen mit Sofosbuvir aufweisen

Zusätzlich zu den oben aufgeführten Arzneimitteln wurden in klinischen Studien die Wechselwirkungen von Sofosbuvir mit den folgenden Arzneimitteln untersucht, für die keine Dosisanpassung erforderlich ist: Cyclosporin, Darunavir / Ritonavir, Efavirenz, Methadon, orale Kontrazeptiva, Raltegravir, Rilpivirin, Tacrolimus und Tenofovirdisoproxilfumaron.

Überdosis

Die höchste dokumentierte Dosis von Sofosbuvir war eine einzelne, supertherapeutische Dosis von 1200 mg, die 59 gesunden Freiwilligen verabreicht wurde. Während der Einnahme dieser Dosis gab es keine unerwarteten HLRs. Alle nachgewiesenen HLRs waren in Häufigkeit und Schweregrad ähnlich wie in der Placebogruppe und der Sofosbuvirgruppe (400 mg)..

Es gibt kein spezifisches Gegenmittel für Sofosbuvir. Im Falle einer Überdosierung muss der Patient überwacht werden, um Anzeichen von Toxizität rechtzeitig zu erkennen.

Behandlung: beinhaltet allgemeine unterstützende Maßnahmen, inkl. Überwachung der Vitalfunktionen und des klinischen Zustands des Patienten. Durch Hämodialyse kann der inaktive Hauptmetabolit (GS-331007) effektiv aus dem Blut entfernt werden (53% Clearance). Eine 4-stündige Hämodialysesitzung entfernte 18% der Sofosbuvir-Dosis.

Verabreichungsweg

Vorsichtsmaßnahmen für den Stoff Sofosbuvir

Allgemeines. Sofosbuvir wird nicht als Monotherapie empfohlen, es sollte in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung von KHK verschrieben werden. Wenn Sie die Einnahme anderer in Kombination mit Sofosbuvir verschriebener Medikamente abbrechen, sollte dies ebenfalls abgesagt werden. Bevor Sie mit der Anwendung von Sofosbuvir beginnen, sollten Sie die Anweisungen zur medizinischen Anwendung von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln sorgfältig lesen..

Bradykardie und Herzblock. Fälle von schwerer Bradykardie und Herzblockade wurden berichtet, wenn eine Kombination aus Sofosbuvir und Daclatasvir in Kombination mit Amiodaron und / oder anderen Arzneimitteln verwendet wurde, die die Herzfrequenz verlangsamen. Der Mechanismus für die Entwicklung dieser Reaktion ist nicht bekannt..

In klinischen Studien zur Kombination von Sofosbuvir und direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln war die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron begrenzt. Nebenwirkungen, die während der Anwendung einer solchen Kombinationstherapie auftreten, sind möglicherweise lebensbedrohlich. Daher ist die Anwendung von Amiodaron zusammen mit einer Kombination aus Sofosbuvir und Daclatasvir nur zulässig, wenn Unverträglichkeiten oder Kontraindikationen für eine alternative antiarrhythmische Therapie bestehen.

In Fällen, in denen die gleichzeitige Anwendung von Amiodaron erforderlich ist, wird zu Beginn der Behandlung mit einer Kombination aus Sofosbuvir und Daclatasvir eine engmaschige Überwachung der Patienten empfohlen. Patienten mit hohem Risiko für Bradyarrhythmie sollten 48 Stunden lang in einer entsprechend ausgestatteten Klinik kontinuierlich überwacht werden.

Wenn bei Patienten, die zuvor Amiodaron eingenommen haben, eine Kombinationstherapie mit Sofosbuvir und Daclatasvir begonnen werden muss, sollte eine angemessene Überwachung für diejenigen durchgeführt werden, die die Einnahme von Amiodaron in den letzten Monaten abgebrochen haben, weil Amiodaron hat eine lange T.1/2.

Alle Patienten, die die Kombination von Sofosbuvir und Daclatasvir mit Amiodaron einnehmen, sollten vor den Symptomen von Bradykardie und Herzblock sowie der Notwendigkeit einer sofortigen medizinischen Behandlung gewarnt werden, wenn solche Symptome auftreten.

Patienten mit CHC-Genotypen 1, 4, 5 und 6, die zuvor behandelt wurden. Es wurden keine klinischen Studien mit Sofosbuvir bei Patienten mit den CHC-Genotypen 1, 4, 5 und 6 durchgeführt, die zuvor eine Therapie erhalten hatten. Daher wurde die optimale Behandlungsdauer bei dieser Patientenpopulation nicht festgelegt..

Die Behandlung dieser Patienten erfordert eine Diskussion, möglicherweise im Hinblick auf eine Verlängerung der Therapie über 12 bis 24 Wochen hinaus, insbesondere für diejenigen Untergruppen von Patienten, bei denen ein oder mehrere Faktoren in der Vergangenheit mit einer geringeren Ansprechrate auf die Interferonbehandlung verbunden waren (z. B. schwere Fibrose / Zirrhose), hohe Grundlinien-Viruslast, schwarze Rasse, Vorhandensein eines Nicht-CC-Allels von IL28B).

Behandlung von Patienten mit CHC-Genotyp 5 oder 6. Die Datenmenge aus klinischen Studien zur Unterstützung der Verwendung von Sofosbuvir bei Patienten mit CHC-Genotyp 5 oder 6 ist sehr begrenzt..

Behandlung von Patienten mit den CHC-Genotypen 1, 4, 5 und 6 ohne Interferon. Therapieschemata mit Sofosbuvir ohne Interferon bei Patienten mit den CHC-Genotypen 1, 4, 5 oder 6 wurden nicht untersucht. Das optimale Behandlungsschema und die optimale Therapiedauer wurden nicht festgelegt. Solche Therapien sollten nur bei Patienten angewendet werden, die für eine Interferontherapie intolerant oder ungeeignet sind und dringend behandelt werden müssen..

Die gleichzeitige Anwendung mit anderen direkt wirkenden Virostatika zur Behandlung von Hepatitis C. Sofosbuvir sollte in Verbindung mit anderen direkt wirkenden Virostatika nur angewendet werden, wenn der Nutzen einer solchen Kombination nach den verfügbaren Daten die Risiken überwiegt. Es gibt keine Belege für die gleichzeitige Anwendung von Sofosbuvir und Telaprevir oder Boceprevir. Diese Kombination von Medikamenten wird nicht empfohlen..

Schwangerschaft und gleichzeitige Anwendung von Ribavirin. In Fällen, in denen Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin oder Peginterferon alfa / Ribavirin angewendet wird, sollten Frauen mit erhaltenem Geburtspotential oder ihre Partner während und nach der Behandlung über den erforderlichen Zeitraum wirksame Verhütungsmethoden anwenden, wie dies bei der Anwendung von Ribavirin empfohlen wird.

Gleichzeitige Verwendung mit P-gp-Induktoren. Medikamente, die P-gp im Darm stark induzieren (z. B. Rifampicin, St. Diese Medikamente sollten nicht in Kombination mit Sofosbuvir angewendet werden..

Nierenversagen Die Sicherheit von Sofosbuvir wurde bei Patienten mit schwerem Nierenversagen (Cl-Kreatinin Cl-Kreatinin Wochen nach Beginn der HCV-Behandlung) nicht untersucht. Die Gruppe mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer Bradykardie bei kombinierter Anwendung von Amiodaron kann Patienten umfassen, die auch Betablocker einnehmen, oder Patienten mit begleitenden Herzerkrankungen und / oder fortgeschrittene Lebererkrankung Bradykardie verschwindet normalerweise nach Absetzen der HCV-Behandlung. Der Mechanismus dieses Effekts ist unbekannt.

Die kombinierte Anwendung von Amiodaron mit Sofosbuvir in Kombination mit anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln wird nicht empfohlen. Patienten, die Amiodaron einnehmen, keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten haben und Sofosbuvir zusammen mit anderen direkt wirkenden Virostatika anwenden, sollten:

- das mögliche Risiko einer schweren symptomatischen Bradykardie melden;

- Überwachen Sie die Herzaktivität unter stationären Bedingungen in den ersten 48 Stunden der Gelenkanwendung und überwachen Sie dann täglich die Herzfrequenz ambulant oder durch Selbstüberwachungsmethode für mindestens die ersten 2 Wochen der Behandlung.

Patienten, die Sofosbuvir in Kombination mit anderen direkt wirkenden antiviralen Arzneimitteln erhalten und aufgrund fehlender alternativer Behandlungsoptionen gezwungen sind, die Behandlung mit Amiodran zu beginnen, sollten dieselbe Herzüberwachung wie oben beschrieben durchführen..

Da Amiodaron ein langes T hat1/2, Patienten, die die Einnahme von Amiodaron unmittelbar vor Beginn der Behandlung mit Sofosbuvir in Kombination mit einem direkt wirkenden antiviralen Arzneimittel abgebrochen haben, sollten ebenfalls die gleiche Überwachung der Herzaktivität wie oben beschrieben durchführen.

Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Bradykardie entwickeln, sollten sofort einer medizinischen Untersuchung unterzogen werden.

Zu den Symptomen gehören Benommenheit oder Ohnmacht, Schwindel oder leichte Kopfschmerzen, Unwohlsein, Schwäche, übermäßige Müdigkeit, Atemnot, Brustschmerzen, Verwirrtheit oder Gedächtnisprobleme (siehe Nebenwirkungen und Wechselwirkungen)..

Risiko einer verminderten therapeutischen Wirkung bei gleichzeitiger Anwendung von P-gp-Induktoren

Arzneimittel, die P-gp im Darm induzieren (z. B. Rifampicin, Johanniskraut), können die Konzentration von Sofosbuvir im Blutplasma signifikant verringern und zu einer Verringerung seiner therapeutischen Wirkung führen. Die gleichzeitige Anwendung von Rifampicin und Johanniskraut mit Sofosbuvir wird nicht empfohlen (siehe Wechselwirkung)..

Risiken im Zusammenhang mit der Kombinationstherapie

Da Sofosbuvir zur Behandlung von HCV-Infektionen im Rahmen einer Kombinationstherapie mit anderen antiviralen Arzneimitteln verwendet wird, sollten Informationen aus der Gebrauchsanweisung dieser Arzneimittel in Kombination mit Sofosbuvir berücksichtigt werden. Vorsichtsmaßnahmen im Zusammenhang mit diesen Arzneimitteln sollten ebenfalls berücksichtigt werden, wenn sie in Kombination mit Sofosbuvir angewendet werden..

Die Verwendung von Sofosbuvir in Kombination mit anderen Sofosbuvir-haltigen Arzneimitteln wird nicht empfohlen.

Spezielle Patientengruppen

Kinder. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sofosbuvir bei Kindern unter 18 Jahren wurde nicht nachgewiesen..

Ältere Patienten. Sofosbuvir wurde bei 90 Patienten ab 65 Jahren angewendet. Die Ansprechrate bei Patienten über 65 Jahren und jüngeren Patienten war in allen Studiengruppen ähnlich. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung von Sofosbuvir erforderlich.